QTL与复杂性状定位

通过受控杂交或群体规模关联，定位影响连续变异性状的特定基因组区域，将数量遗传学中抽象的遗传力转化为具体的基因图谱位置。

Definition

QTL和复杂性状定位是一套通过检测遗传标记与个体间性状的统计关联，来定位对数量性状或复杂性状有贡献的基因组区域或变异的方法。

Scope

本主题涵盖了实验杂交中的数量性状基因座（QTL）定位，通过标记与性状值之间的连锁、区间作图和LOD分数，以及向密集分子标记的转变、异交群体中的全基因组关联研究（GWAS）、连锁不平衡及其在关联中的作用，以及群体结构的混杂效应及其控制方法。它处理了复杂性状潜在基因座的定位；变异本身的统计描述在相邻主题中介绍。

Core questions

• 标记与性状之间的连锁如何在杂交中揭示数量性状基因座？
• 全基因组关联研究如何检测群体中与性状相关的变异？
• 为什么连锁不平衡对关联作图至关重要？
• 未考虑的群体结构如何产生虚假关联，以及如何对其进行校正？

Key concepts

• 数量性状基因座与标记-性状连锁
• 区间作图与LOD分数
• 全基因组关联研究
• 连锁不平衡
• 群体结构作为混杂因素及其校正

Mechanisms

在杂交中，靠近因果基因座的标记与性状共同分离，因此染色体上统计信号的峰值标志着一个QTL；在群体中，历史重组使因果变异与附近标记处于连锁不平衡状态，从而允许进行关联扫描，前提是与基因型和性状都相关的共同祖先效应已被建模去除。

Clinical relevance

关联作图已识别出数千个与常见人类疾病和性状相关的变异，为多基因风险评分和药物靶点发现提供了信息，同时，控制群体结构（如结构推断方法中形式化的那样）对于避免虚假发现至关重要。

History

实验杂交中的区间QTL作图于1989年左右被形式化，随后密集的标记图谱实现了更精细的分辨率，从2000年代中期开始，全基因组关联研究将定位扩展到人类群体；推断和校正群体结构的方法，例如Falush、Stephens和Pritchard的模型，使这些研究变得可靠。

Key figures

• Eric Lander
• Jonathan Pritchard
• Trudy Mackay

Seminal works

• falush2003
• lynchWalsh1998

Frequently asked questions

QTL作图与全基因组关联研究有何区别？

QTL作图通常使用受控杂交，其中已知的亲缘关系允许直接追踪重组，而全基因组关联研究则扫描群体中无亲缘关系的个体，依赖于标记与因果变异之间的历史连锁不平衡。

为什么群体结构会导致虚假关联？

如果样本的亚群在祖先和性状上都存在差异，那么任何仅仅在一个亚群中更常见的等位基因都将表现出与性状的关联；校正祖先效应可以消除这些虚假信号。