连锁、重组与基因定位
本领域涵盖了位于同一染色体上的基因如何倾向于一起遗传，减数分裂重组如何打乱它们之间的等位基因，以及如何利用由此产生的模式来定位染色体上的基因。这些概念共同将抽象的染色体转化为可测量的图谱，并为寻找导致遗传疾病的基因奠定了基础。
Definition
连锁和基因定位是遗传理论和方法的主体，涉及同一染色体上基因座的共遗传、将它们分开的重组，以及根据观察到的遗传和关联模式推断它们相对染色体位置的过程。
Scope
本领域涵盖了遗传学传递和定位的基础概念：基因座之间的遗传连锁、打破连锁的重组和交换、作为图谱距离单位的厘摩（centimorgan），以及群体水平上非随机等位基因关联（即连锁不平衡）。它将这些概念视为医学遗传学中的参考主题，而非临床操作程序。
Sub-topics
Core questions
- 染色体上两个基因座相距多远，以及如何估计这个距离？
- 减数分裂重组如何打破相邻基因之间的连锁？
- 如何利用家族或群体数据来定位疾病基因？
- 为什么某些等位基因组合在一起出现的频率比偶然预测的要高？
Key concepts
- 遗传连锁
- 重组和交换
- 重组率
- 遗传图谱距离（厘摩）
- 连锁不平衡
- 连锁分析和LOD分数
- 关联定位
Mechanisms
位于染色体上紧密相邻的基因座通常会一起传递，因为它们之间很少发生重组事件；相距较远或位于不同染色体上的基因座则更接近独立分配。在减数分裂过程中，同源染色体配对并在交叉点处交换片段，产生重组配子。重组后代（重组率）的比例随着物理距离的增加而增加，直至达到一个极限，这就是为什么它可以转化为图谱距离的加性度量。在群体层面，多代重组逐渐打破了相邻基因座等位基因之间的相关性，因此残余的非随机关联（连锁不平衡）反映了该区域重组发生的时间和频率。
Clinical relevance
定位原理描述了如何根据遗传和关联数据推断疾病相关基因的染色体位置；它们解释了研究人员用于识别候选基因座的连锁分析和全基因组关联研究背后的逻辑。本领域是关于此类证据如何产生的参考和教育背景，并非个体诊断或治疗的依据。
History
该领域起源于20世纪10年代托马斯·亨特·摩尔根（Thomas Hunt Morgan）的果蝇学派，其中阿尔弗雷德·斯特蒂文特（Alfred Sturtevant）（1913）利用重组频率绘制了第一张遗传图谱，按顺序排列了性连锁因子。统计连锁分析在20世纪中叶成熟，重组DNA时代增加了分子标记；兰德（Lander）和博茨坦（Botstein）（1989）展示了密集的标记图谱如何定位定量和孟德尔性状背后的基因，从而促成了现代全基因组定位。
Key figures
- Thomas Hunt Morgan
- Alfred Sturtevant
- Newton Morton
- Eric Lander
- David Botstein
Related topics
Seminal works
- sturtevant-1913
- lander-botstein-1989
Frequently asked questions
- 物理距离和遗传距离有什么区别？
- 物理距离以DNA上的碱基对（base pairs）衡量，而遗传距离以重组频率计算的厘摩（centimorgans）衡量；两者相关但不完全相同，因为重组率沿基因组变化。
- 为什么连锁基因不总是共同遗传？
- 减数分裂期间它们之间可能发生重组；两个基因座越近，交叉互换将它们分开的频率就越低，但没有两个不同的基因座能完全免受重组的影响。