XIST RNA与X染色体沉默机制

失活X染色体的沉默是由XIST（一种从X染色体失活中心转录的长链非编码RNA）调控的。XIST仅从未来的失活X染色体表达，沿该染色体顺式扩散，并招募染色质机器，将其转化为转录抑制的异染色质。本主题涵盖了建立和维持X染色体沉默的分子级联过程。

Definition

XIST RNA是一种长链非编码RNA，从失活X染色体的X染色体失活中心表达，顺式包被该染色体并触发导致X染色体沉默的染色质变化。

Scope

本主题涵盖X染色体失活中心和XIST转录本、染色体的顺式限制性包被、抑制性组蛋白修饰和DNA甲基化的招募、反义和调控转录本的作用，以及起始阶段和维持阶段的区别。它是一个机制性的、参考层面的描述，不提供临床指导。

Core questions

• 什么是XIST，为什么它只从失活X染色体表达？
• XIST如何沿着其转录的染色体扩散并使其沉默？
• 哪些染色质修饰将X染色体转化为稳定的异染色质？
• 如何区分沉默的起始和维持阶段？

Key concepts

• X染色体失活中心 (Xic)
• XIST长链非编码RNA
• 顺式限制性染色体包被
• 多梳抑制复合物和H3K27甲基化
• 组蛋白低乙酰化和H4变化
• CpG岛的DNA甲基化
• 沉默的起始与维持

Key theories

顺式作用非编码RNA沉默模型

X染色体失活由XIST RNA启动，该RNA仅作用于产生它的染色体，包被该染色体并形成抑制性染色质，从而使沉默从X染色体失活中心沿染色体扩散。

Mechanisms

沉默由X染色体失活中心控制，XIST基因仅从失活X染色体表达。XIST转录本是一种大型核内滞留非编码RNA，顺式扩散以包被其产生的染色体。这种包被招募染色质修饰复合物，包括沉积抑制性组蛋白标记（如组蛋白H3赖氨酸27位三甲基化）的多梳复合物，以及组蛋白低乙酰化和基因启动子处的DNA甲基化。这些组合标记在发育早期的起始窗口期建立转录沉默的异染色质，此后失活状态被锁定并主要独立于持续的XIST表达而维持，并通过细胞分裂忠实地传播。靶向删除实验表明，XIST是染色体失活所必需的顺式作用因子。

Clinical relevance

理解XIST驱动的沉默通路阐明了整个染色体如何被表观遗传沉默，以及为何逃脱该机制的基因仍能双等位基因表达。本主题是解释X连锁剂量效应和研究重新激活沉默基因的基础；它具有描述性，不能作为个体诊断或治疗的依据。

History

X染色体失活中心被定位到X染色体上一个区域，该区域的缺失会阻止失活。1991年，Brown及其同事将XIST鉴定为一个仅从失活X染色体表达的基因。次年，人类XIST转录本被鉴定为一种大型、保守、核定位的非编码RNA。1996年，小鼠Xist的靶向删除实验证明该转录本是失活所需的顺式作用因子，从而巩固了非编码RNA模型，后续工作通过详细的染色质和染色体结构机制进一步扩展了该模型。

Key figures

• Carolyn J. Brown
• Huntington F. Willard
• Neil Brockdorff
• Sohaila Rastan
• Edith Heard

Seminal works

• brown-1991
• brown-1992
• penny-1996

Frequently asked questions

XIST是一种什么样的分子？

XIST是一种长链非编码RNA：它被转录但不翻译成蛋白质，它作为一种RNA物理性地包被失活的X染色体并招募沉默因子。

XIST是否需要永远保持X染色体沉默？

XIST对于启动失活至关重要，但一旦失活状态建立，它主要通过稳定的染色质标记和DNA甲基化来维持，因此维持对持续XIST表达的依赖性降低。