核酸疫苗（mRNA和DNA）

核酸疫苗传递遗传指令——信使RNA（mRNA）或DNA——编码目标抗原，从而使受体的自身细胞合成抗原并将其呈递给免疫系统。它们不携带感染性物质，也不携带蛋白质抗原，只携带编码抗原的遗传信息。mRNA疫苗以脂质纳米颗粒形式递送，作为首批广泛部署的COVID-19疫苗而声名鹊起，证明该平台可以根据病原体的基因序列快速设计。

Definition

核酸疫苗是一种编码目标抗原的mRNA或DNA制剂，通过递送使其宿主细胞将其翻译成蛋白质，从而在不使用病原体、活载体或纯化蛋白质抗原的情况下诱导保护性免疫。

Scope

本主题涵盖mRNA和DNA疫苗的工作原理、内源性抗原合成如何诱导抗体和T细胞免疫、递送系统和核苷修饰的作用，以及两种核酸模式之间的实际差异。它是一个方法学参考，不提供接种时间表或资格建议。

Core questions

• mRNA和DNA疫苗如何指导宿主细胞产生抗原？
• 内源性抗原产生为何能同时引发抗体和细胞毒性T细胞反应？
• 脂质纳米颗粒递送和核苷修饰扮演什么角色？mRNA和DNA平台有何不同？

Key concepts

• 信使RNA（mRNA）平台
• 质粒DNA平台
• 脂质纳米颗粒递送
• 核苷修饰mRNA
• 内源性抗原翻译
• 序列驱动的快速设计
• mRNA的冷链要求

Mechanisms

疫苗将抗原的遗传密码递送到宿主细胞中：mRNA直接在细胞质中翻译，而质粒DNA必须进入细胞核才能在翻译前进行转录。然后细胞产生抗原并通过两种主要组织相容性途径对其进行加工，从而引发抗体反应和细胞毒性T细胞。对于mRNA，两项进展至关重要——封装在脂质纳米颗粒中以实现稳定递送和摄取，以及核苷的化学修饰以减少先天免疫过度激活并增加蛋白质产量，正如Pardi及其同事所描述的。Kutzler和Weiner综述的DNA疫苗稳定且易于制造，但在人类中免疫原性历来较低，通常需要递送辅助。由于抗原是编码而非直接提供，核酸疫苗可以直接根据病原体的序列进行设计，从而实现快速开发，如BNT162b2和mRNA-1273 COVID-19疫苗所示。

Clinical relevance

核酸疫苗，尤其是mRNA疫苗，建立了一个可快速设计的平台，能够诱导强大的体液免疫和细胞免疫，并在COVID-19大流行期间得到了大规模验证。了解该平台可以解释为什么此类疫苗可以根据序列数据快速开发，以及为什么mRNA产品具有特定的储存要求。本条目描述了该平台的科学原理，并非提供个人疫苗接种建议的来源。

Epidemiology

在COVID-19大流行期间，mRNA疫苗获得授权并接种给数亿人，大规模随机试验（Polack及其同事；Baden及其同事）证明了其高功效；DNA疫苗已在兽医领域获得许可，并继续在人类临床开发中。

History

注射核酸可以指导体内抗原表达的设想可追溯到1990年代早期，当时有研究证明了注射mRNA和DNA可以表达蛋白质。DNA疫苗在2000年代取得了进展（Kutzler和Weiner，2008年综述），而mRNA长期以来受限于不稳定性和先天免疫激活，直到核苷修饰和脂质纳米颗粒递送使其变得实用，这一转折点由Pardi及其同事在2018年总结，并在2020年的COVID-19 mRNA疫苗中得以实现。

Key figures

• Norbert Pardi
• Drew Weissman
• David B. Weiner
• Florian Krammer

Seminal works

• pardi-2018
• kutzler-2008
• polack-2020
• baden-2021

Frequently asked questions

mRNA和DNA疫苗有何不同？

两者都传递抗原的遗传指令，但mRNA直接在细胞质中翻译，通常以脂质纳米颗粒形式递送，而DNA必须首先进入细胞核进行转录；DNA储存更稳定，但在人类中免疫原性历来较低。

mRNA COVID-19疫苗为何能如此迅速地开发出来？

因为疫苗只需要目标抗原的基因序列，一旦病原体的序列已知，就可以设计出mRNA，而无需培养病原体或纯化蛋白质——这使得在解决了递送和稳定性问题后，能够实现非常快速的开发。