硝酸酯和亚硝酸酯化合物

有机硝酸酯和亚硝酸酯是血管扩张药物，可作为一氧化氮的外源性供体。它们在血管组织中经过生物活化后释放一氧化氮，刺激可溶性鸟苷酸环化酶升高环磷酸鸟苷（cyclic GMP），从而松弛血管平滑肌——在常规暴露下主要作用于静脉，减少心脏前负荷并缓解心绞痛引起的心肌缺血。

Definition

硝酸酯和亚硝酸酯化合物是一氧化氮供体类血管扩张剂，它们在酶促或非酶促生物活化后释放一氧化氮，从而激活可溶性鸟苷酸环化酶，增加环磷酸鸟苷，并松弛血管平滑肌，产生静脉扩张和冠状动脉扩张作用。

Scope

本主题涵盖有机硝酸酯的生物活化和一氧化氮/环磷酸鸟苷机制、其血流动力学效应、硝酸酯耐受性问题以及其在心血管血管扩张剂中的地位。本主题为药理学参考资料，不提供剂量或个体化治疗指导。

Core questions

• 有机硝酸酯如何生物活化以释放一氧化氮？
• 一氧化氮/环磷酸鸟苷通路如何松弛血管平滑肌？
• 为什么持续暴露于硝酸酯会产生耐受性？
• 硝酸酯缓解心绞痛的血流动力学基础是什么？

Key concepts

• 一氧化氮供体
• 有机硝酸酯的生物活化
• 可溶性鸟苷酸环化酶和环磷酸鸟苷
• 静脉扩张和前负荷减少
• 冠状动脉扩张
• 硝酸酯耐受性和无硝酸酯间歇期

Key theories

一氧化氮/环磷酸鸟苷血管扩张作用

一氧化氮是内皮源性舒张因子活性的分子，它在血管平滑肌中激活可溶性鸟苷酸环化酶以升高环磷酸鸟苷，从而降低细胞内钙并产生松弛作用；有机硝酸酯通过作为外源性一氧化氮供体来利用这一通路。

Mechanisms

硝酸甘油等有机硝酸酯是前体药物，在血管平滑肌中进行生物活化——线粒体乙醛脱氢酶有助于硝酸甘油的这一步骤——释放一氧化氮或相关物质。一氧化氮被认为是内皮源性舒张因子活性的载体，它刺激可溶性鸟苷酸环化酶升高环磷酸鸟苷；环磷酸鸟苷激活蛋白激酶G，降低胞质钙，并松弛平滑肌。在常规暴露下，主要的静脉扩张作用可减少前负荷和心室壁应力，降低心肌耗氧量，而冠状动脉扩张则可改善供血。持续暴露会减弱反应（耐受性），部分归因于生物活化受损和涉及相同酶机制的氧化应激增加，这就是为什么会采用无硝酸酯间歇期。

Clinical relevance

硝酸酯是长期用于缓解心绞痛症状的药物，并在急性心力衰竭和肺充血管理中作为减少前负荷的血管扩张剂发挥作用。本条目描述了其作用机制和血流动力学效应，仅供教育参考；它不能作为个体患者处方、安排或联合使用这些药物的依据。

Epidemiology

有机硝酸酯仍广泛用于症状缓解而非降低死亡率，当代指南将其列为抗心绞痛和血管扩张剂选择之一。其在人群水平上的主要实际限制是持续使用会产生耐受性，这通过允许无硝酸酯间歇期的给药方案来管理。

History

亚硝酸异戊酯和硝酸甘油在19世纪进入临床用于治疗心绞痛，远早于其作用机制被理解。分子基础在20世纪后期随着内皮源性舒张因子被确定为一氧化氮以及一氧化氮/环磷酸鸟苷信号通路的阐明而出现——这项工作获得了1998年诺贝尔奖的认可——这重新定义了有机硝酸酯为外源性一氧化氮供体，并阐明了硝酸酯耐受性的基础。

Debates

硝酸酯耐受性的机制是什么？如何最好地缓解它？

持续暴露于硝酸酯会通过生物活化受损和氧化应激减弱血管扩张反应；这些过程的相对贡献以及保持疗效的最佳策略仍是研究领域。

Key figures

• Salvador Moncada
• Robert Furchgott
• Ferid Murad
• Louis Ignarro
• Thomas Münzel

Seminal works

• palmer-1987

Frequently asked questions

为什么有机硝酸酯被称为一氧化氮供体？

它们在血管组织中经过生物活化后释放一氧化氮（或相关物质），这与内皮产生以松弛血管的信号分子相同；这些药物外源性地提供这种分子。

为什么持续使用硝酸酯会失去疗效？

持续暴露会产生耐受性，这归因于生物活化受损和氧化应激增加，因此给药方案通常包括无硝酸酯间歇期以恢复反应性。