磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶抑制剂是阻断降解环核苷酸的酶的药物，可提高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）或环磷酸鸟苷（cGMP）的水平。在心血管领域，正性肌力成员是磷酸二酯酶-3抑制剂，例如米力农（milrinone），它们能增加心肌收缩力并扩张血管——因此被称为“肌力血管扩张剂”（inodilators）——而无需直接作用于肾上腺素能受体。

Definition

磷酸二酯酶抑制剂是抑制磷酸二酯酶（水解环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的酶）一种或多种同工酶的药物；此类中的心脏正性肌力药是磷酸二酯酶-3的选择性抑制剂，它们能提高心肌细胞和血管平滑肌中的环磷酸腺苷水平。

Scope

本主题涵盖作为药物靶点的磷酸二酯酶家族，重点关注在心血管药理学中用作正性肌力药的PDE3抑制剂。它从机制上将其与儿茶酚胺进行对比，并介绍了更广泛的磷酸二酯酶超家族。这是一个参考药理学条目，不提供剂量或个体化治疗建议。

Core questions

• 磷酸二酯酶-3的抑制如何同时产生正性肌力作用和血管扩张？
• 为什么该机制被描述为不依赖肾上腺素能受体，这在脱敏的心力衰竭心脏中有什么优势？
• 为什么正性肌力磷酸二酯酶抑制剂改善了血流动力学，却未能改善，在某些试验中甚至恶化了生存率？

Key concepts

• 磷酸二酯酶超家族和同工酶选择性
• 环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷作为第二信使
• PDE3抑制和心肌细胞环磷酸腺苷升高
• 肌力血管扩张剂效应（正性肌力作用和血管扩张的结合）
• 不依赖肾上腺素能受体的正性肌力作用
• 环磷酸腺苷升高引起的心律失常风险

Mechanisms

磷酸二酯酶水解环核苷酸（环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷），从而终止其信号传导。抑制在心脏和血管组织中显著存在的磷酸二酯酶-3同工酶，可以阻止环磷酸腺苷的分解。在心肌细胞中，由此产生的环磷酸腺苷升高会增加蛋白激酶A的活性、钙内流和收缩力，这与β-肾上腺素能刺激的下游效应相似，但绕过了受体本身——这就是为什么这些药物即使在β受体脱敏时也能发挥作用。在血管平滑肌中，同样的环磷酸腺苷升高会促进松弛和血管扩张，从而产生“肌力血管扩张剂”的综合效应。由于正性肌力作用依赖于环磷酸腺苷和细胞内钙的升高，它与儿茶酚胺一样，可能增加氧耗和心律失常的风险。

Clinical relevance

PDE3抑制剂说明了受体后机制如何能重现肾上腺素能正性肌力作用，其试验历史是评估血流动力学和生存终点之间差距的证据评估中的一个标准例子。此处讨论此类药物旨在解释其机制和证据结构，而非指导个体治疗，因此不提供剂量信息。

Evidence & guidelines

PROMISE试验（Packer及其同事，1991年）发现口服米力农增加了重度慢性心力衰竭患者的死亡率，而OPTIME-CHF试验（Cuffe及其同事，2002年）发现短期静脉注射米力农对急性加重的心力衰竭患者没有益处。包括2021年ESC指南在内的当代心力衰竭指南，因此将正性肌力药的作用限制在有限范围内。这些来源仅供参考。

History

磷酸二酯酶在20世纪中期被鉴定为降解环核苷酸的酶，而联吡啶类正性肌力药（氨力农和米力农）则在20世纪70年代末和80年代被开发出来，作为无需β受体刺激即可提高心脏环磷酸腺苷水平的药物。最初对其血流动力学效应的热情，在对照试验显示没有生存益处，并且对于慢性口服治疗，死亡率增加后有所减退，这重新定义了它们的作用，并强化了关于心力衰竭中正性肌力药的更广泛教训。

Debates

PDE3抑制剂在心力衰竭中应扮演何种角色（如果有的话）？

在主要试验中，它们的血流动力学益处被中性至有害的生存结局所抵消，因此其使用通常仅限于短期或过渡性情况；益处和危害的平衡仍然存在争议，此处仅作为证据评估问题提出。

Seminal works

• packer-1991
• cuffe-2002

Frequently asked questions

为什么PDE3抑制剂被称为肌力血管扩张剂？

抑制磷酸二酯酶-3会提高心肌和血管平滑肌中的环磷酸腺苷水平。在心脏中，这会增加收缩力（正性肌力作用），而在血管中，它会导致松弛（扩张），因此单一药物可同时产生这两种效应。

PDE3抑制剂与儿茶酚胺有何不同？

两者都能提高心肌细胞的环磷酸腺苷水平，但儿茶酚胺通过刺激β-肾上腺素能受体来实现，而PDE3抑制剂则阻断受体下游环磷酸腺苷的分解。这使得PDE3抑制剂即使在β受体脱敏时（如慢性心力衰竭中）也能发挥作用。