线粒体毒性

线粒体毒性是指化学物质对线粒体结构或功能的损害。由于线粒体产生细胞所需的大部分ATP，调节钙和氧化还原平衡，并作为细胞死亡的看门人，因此抑制呼吸链、解偶联氧化磷酸化或损害线粒体DNA的物质会损害能量供应并使细胞走向死亡——这使得线粒体成为毒性作用的常见且重要的靶点。

Definition

线粒体毒性是指化学物质诱导的线粒体功能紊乱——包括呼吸、氧化磷酸化、线粒体DNA完整性和膜通透性改变——从而损害细胞能量产生并可能触发细胞死亡。

Scope

本主题涵盖化学物质损伤线粒体的方式、对细胞能量学和存活的影响，以及高能量需求的组织为何特别脆弱。它是化学毒理学中的一个机制性参考，并非临床指导。

Core questions

• 化学物质通过哪些机制损害线粒体呼吸和ATP合成？
• 线粒体损伤如何与氧化应激和细胞死亡相关联？
• 为什么某些组织，如肝脏、心脏、肌肉和神经，特别脆弱？
• 线粒体膜通透性改变如何与细胞凋亡和坏死相关联？

Key concepts

• 电子传递链抑制
• 氧化磷酸化解偶联
• 线粒体通透性转换孔
• 线粒体DNA损伤
• 脂肪酸氧化受损
• 钙超载和活性氧
• 线粒体动力学（融合和裂变）

Key theories

线粒体损伤的多重机制

化学物质通过多种途径损害线粒体——抑制电子传递复合物、解偶联氧化磷酸化、抑制脂肪酸氧化以及损害线粒体DNA——最终导致生物能量衰竭。

线粒体膜通透性改变作为死亡决定因素

线粒体膜的通透性改变，包括通透性转换孔的开放和促死亡因子的释放，是使受损细胞走向细胞凋亡或坏死的关键步骤。

Mechanisms

化学物质通过几种不同的途径损伤线粒体，这些途径通常相互作用。电子传递链抑制剂会阻断特定的呼吸复合物，从而阻止ATP的产生并增加电子泄漏，产生活性氧。解偶联剂会耗散质子梯度，使呼吸在没有ATP合成的情况下继续进行。其他物质会抑制线粒体脂肪酸氧化，耗尽或损害线粒体DNA（其编码必需的呼吸亚基），或扰乱线粒体融合和裂变（维持健康线粒体网络的质量控制动力学）。这些损伤会增加氧化应激，扰乱钙处理，并可能触发通透性转换孔的开放，导致膜电位崩溃并释放细胞色素c等促凋亡因子。结果取决于严重程度：中度损伤且ATP保留有利于细胞凋亡，而严重的生物能量崩溃则导致坏死。因此，肝脏、心脏、骨骼肌和神经等高能量需求的组织特别容易受到影响。

Clinical relevance

线粒体损伤是多种药物和环境化学物质毒性背后的公认机制，包括某些形式的药物性肝损伤。这些机制仅供参考和机制理解，不作为个体诊断或治疗的依据。

Evidence & guidelines

此处总结的机制借鉴了毒理学中线粒体功能障碍的既定综述和标准毒理学参考资料。它们代表了机制共识而非临床实践指南，并且线粒体损伤筛查是临床前安全性评估中不断发展的一部分。

History

线粒体作为毒理学靶点的认识源于对呼吸链抑制剂和解偶联剂的经典研究以及通透性转换的发现。20世纪末，对药物诱导的线粒体损伤（包括对线粒体DNA和脂肪酸氧化的影响）的研究不断扩大，线粒体功能障碍现在被视为连接化学损伤与细胞死亡的统一机制。

Debates

体外线粒体检测对体内毒性的预测性如何？

筛选化合物的线粒体损伤潜力具有重要价值，但考虑到暴露、组织能量学和代偿能力的差异，基于细胞的线粒体检测在多大程度上能预测体内器官毒性仍有待商榷。

Key figures

• Guido Kroemer
• Bernard Fromenty
• Joel N. Meyer

Seminal works

• kroemer-2007
• begriche-2011
• meyer-2017

Frequently asked questions

为什么线粒体是如此常见的毒性靶点？

线粒体供应大部分细胞ATP并控制氧化还原平衡、钙处理和细胞死亡信号，因此破坏它们的化学物质会损害能量供应并使许多组织中的细胞走向死亡。

化学物质如何损害线粒体？

通过多种机制，包括抑制呼吸复合物、解偶联氧化磷酸化、阻断脂肪酸氧化、损害线粒体DNA以及触发通透性转换以释放促死亡因子。