化学毒性和药物性损伤

化学毒性和药物性损伤是研究治疗药物、工业和家用化学品以及环境毒物对组织造成的损害。它解释了外源性化合物——直接或在代谢激活后——如何损伤细胞，为什么损伤通常与剂量相关但有时不可预测，以及为什么肝脏和肾脏等特定器官是常见的靶点。

Definition

化学毒性和药物性损伤是指由外源性化学物质和药物引起的结构和功能性细胞或组织损伤，其发生可能作为药物或其活性代谢物的剂量依赖性（内在）效应，或作为一种特异质的、宿主依赖性反应。

Scope

本主题涵盖了化学和药物损伤的主要机制（直接细胞毒性、活性代谢物形成、氧化应激以及免疫介导或特异质反应），可预测毒性与特异质毒性之间的区别，以及它们产生的器官损伤模式。它是一份关于机制和形态的参考性说明，而非关于剂量、解毒剂或中毒临床管理的指导。

Core questions

• 药物和化学物质如何直接损伤细胞，以及如何通过活性代谢物损伤细胞？
• 可预测的、剂量依赖性（内在）毒性与特异质的、宿主依赖性损伤有何区别？
• 为什么肝脏和肾脏特别容易受到化学和药物损伤？
• 免疫机制如何促进药物引起的组织损伤？

Key concepts

• 内在（剂量依赖性）毒性
• 特异质药物反应
• 活性代谢物形成
• 谷胱甘肽耗竭
• 氧化应激
• 半抗原和免疫介导损伤
• 靶器官毒性（肝毒性、肾毒性）

Mechanisms

化学和药物损伤遵循两种主要模式。内在毒性是剂量依赖性的且可预测：一旦超过阈值，药物或活性代谢物就会损伤细胞。对乙酰氨基酚是典型的例子——在高暴露下，其活性代谢物NAPQI会耗尽谷胱甘肽并结合肝细胞蛋白，导致中央小叶坏死（Larson, 2007）。相比之下，特异质损伤在很大程度上不依赖于剂量，并取决于宿主因素；活性代谢物和适应性免疫系统被认为结合在一起，使得只有易感个体受到影响，这使得此类反应罕见但严重且难以预测（Uetrecht, 2019）。这两种模式的背后都是反复出现的细胞事件——与蛋白质和DNA的共价结合、氧化应激、线粒体功能障碍以及炎症或免疫放大——而吸收、代谢或排泄药物的器官（通常是肝脏或肾脏）往往会承受损伤（Klaassen, 2018; Kumar, Abbas, & Aster, 2021）。

Clinical relevance

理解化学和药物性损伤是识别药物不良反应和中毒以及解释组织中毒模式的基础。它解释了为什么有些损伤与剂量相关而另一些则不可预测；它是一个关于机制和形态的参考框架，不提供剂量、解毒剂或治疗建议，这些需要合格的临床和毒理学评估。

Epidemiology

药物性肝损伤是几个高收入国家急性肝衰竭的主要原因，其中对乙酰氨基酚过量尤其是一个主要因素；特异质反应虽然单独来看很罕见，但却是药物被撤回或限制使用的重要原因（Larson, 2007; Uetrecht, 2019）。

History

毒理学作为一门系统的毒物科学历史悠久，但现代关于化学和药物损伤的机制解释是在二十世纪发展起来的，当时人们认识到许多化合物需要代谢激活才能形成活性中间体。对乙酰氨基酚的故事——将活性代谢物、谷胱甘肽耗竭和中央小叶坏死联系起来——成为了内在毒性的范例，而对特异质、免疫相关损伤的缓慢阐明则重塑了对不可预测药物反应的理解（Larson, 2007; Uetrecht, 2019）。

Debates

是什么导致了特异质药物性肝损伤？

由于特异质损伤在很大程度上不依赖于剂量，且仅影响部分个体，因此活性代谢物、线粒体应激和适应性免疫反应的相对贡献仍然是积极讨论的话题，这对于如何预测易感性具有重要意义。

Seminal works

• larson-2007
• uetrecht-2019
• casarett-doull-2018

Frequently asked questions

内在毒性与特异质药物毒性有什么区别？

内在毒性是剂量依赖性的且可重现的——大多数暴露于足够高剂量的人都会受到损伤（如对乙酰氨基酚），而特异质毒性在很大程度上不依赖于剂量，且仅影响易感个体，通常通过免疫相关机制发生。

为什么肝脏是药物和化学损伤的常见靶点？

肝脏接收了大部分吸收的化合物，并且是药物代谢的主要场所，因此它大量暴露于母体化学物质及其生物转化过程中产生的活性代谢物。