氧化应激与自由基毒性

氧化应激是活性氧和氮物种的产生与中和它们的抗氧化防御之间的一种失衡。当化学物质通过产生活性自由基、氧化还原循环或耗尽抗氧化剂来打破这种平衡时，过量的活性物种会损害脂质、蛋白质和DNA，从而导致细胞损伤和广泛的毒性作用。

Definition

氧化应激是氧化还原平衡的紊乱，其中活性氧和氮物种的产生超过抗氧化能力，导致细胞大分子发生氧化损伤。

Scope

本主题涵盖活性氧物种如何产生、化学物质如何引发氧化应激、对抗氧化应激的抗氧化系统，以及当防御系统不堪重负时随之发生的分子损伤。它是化学生物学领域内的机制参考，而非关于抗氧化剂的临床或饮食建议。

Core questions

• 化学物质如何增加活性氧物种的产生或损害抗氧化防御？
• 哪些细胞靶点——脂质、蛋白质、DNA——受到氧化剂的损伤，以及损伤方式如何？
• 过渡金属和氧化还原循环如何放大自由基损伤？
• 生理性氧化还原信号与有害氧化应激如何区分？

Key concepts

• 活性氧和氮物种
• 超氧自由基、过氧化氢、羟基自由基
• 抗氧化酶和谷胱甘肽
• 脂质过氧化
• 蛋白质和DNA氧化
• 氧化还原循环
• 氧化还原信号与氧化损伤

Key theories

氧化应激的氧化还原失衡理论

当活性氧和氮物种超过超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化防御系统时，毒性就会产生，从而导致氧化损伤的积累。

金属催化的自由基生成

铁和铜等氧化还原活性过渡金属驱动芬顿反应和哈伯-韦斯反应，将过氧化氢转化为高活性羟基自由基，从而将金属暴露与氧化性DNA和脂质损伤联系起来。

Mechanisms

活性氧物种作为线粒体呼吸和酶促反应的副产物持续形成，在低水平时它们充当信号分子。化学物质可以通过多种途径将这种平衡转向损伤：氧化还原循环化合物将电子传递给氧气以产生活性超氧自由基；某些异生物质的代谢直接产生自由基；以及氧化还原活性金属催化过氧化氢形成高活性羟基自由基。当抗氧化防御系统——超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽系统——不堪重负时，氧化剂会攻击多不饱和脂质（脂质过氧化）、氧化蛋白质残基并损伤DNA碱基。这种损伤会改变膜完整性、酶功能和基因组稳定性，并可能激活应激反应和细胞死亡途径。同样的化学过程也将氧化应激与线粒体损伤和基因毒性突变联系起来。

Clinical relevance

氧化应激与许多药物、金属和污染物的毒性以及从神经退行性疾病到癌症等多种疾病的病理生理学有关。本条目描述了其潜在的化学和生物学机制以供参考；它不推荐个人使用抗氧化剂补充剂或治疗方法。

Evidence & guidelines

此处概念借鉴了广泛引用的关于自由基和抗氧化防御的生物化学和药理学综述。它们代表了既定的机制理解而非临床指南，抗氧化干预的治疗价值仍是一个活跃且未解决的研究领域。

History

自由基介导生物损伤的观点出现在20世纪中叶，并因Denham Harman的自由基衰老理论以及超氧化物歧化酶的发现而得到深化，后者证明细胞特异性地防御超氧自由基。随后的几十年阐明了活性氧物种的化学性质、氧化还原活性金属的作用，以及这些物种作为信号信使和毒性作用剂的双重性质。

Debates

活性氧物种主要是造成损伤还是也是必需的信号？

低水平的活性氧物种调节正常的细胞功能，因此生理性氧化还原信号与病理性氧化应激之间的界限并不明确，这使得解释和抗氧化干预都变得复杂。

Key figures

• Marian Valko
• Wulf Dröge
• Barry Halliwell

Seminal works

• valko-2007
• droge-2002
• valko-2006

Frequently asked questions

什么是氧化应激？

它是一种失衡状态，其中活性氧和氮物种的产生超过细胞的抗氧化防御能力，从而使这些物种损伤脂质、蛋白质和DNA。

化学物质如何引起氧化应激？

一些化学物质直接或通过氧化还原循环产生活性自由基，一些被代谢成自由基物种，氧化还原活性金属催化高活性氧化剂的形成；所有这些都可能使抗氧化防御系统不堪重负。