发育与生殖毒理学

发育与生殖毒理学（DART）研究化学品和药物暴露如何损害生育能力、妊娠以及从配子到胚胎、胎儿和出生后成熟的发育中的生物体。其核心观点是，发育中的生物体与成年生物体存在质的差异：暴露时机可能比剂量更重要，对母亲无害的物质可能对后代造成永久性改变。

Definition

发育与生殖毒理学是研究外源性物质对生殖和发育中的生物体产生不良影响的学科，包括结构畸形、生长迟缓、功能缺陷和死亡，其易感性强烈依赖于暴露时的发育阶段。

Scope

本主题涵盖致畸作用（结构畸形）、功能和行为发育毒性以及对生育和生殖的影响。它探讨了影响易感性的原则——特别是关键窗口期和对发育阶段的依赖性——以及确立该领域的历史事件。它描述了作用机制和证据，但并非针对妊娠期药物或暴露建议的来源。

Core questions

• 为什么暴露在发育过程中的时机往往比其强度更重要？
• 致畸剂与仅对母亲有毒的物质有何区别？
• 功能和行为缺陷是如何在没有可见畸形的情况下由暴露引起的？
• 当大多数数据来自动物研究时，如何推断人类发育风险？

Key concepts

• 致畸剂
• 发育的关键（易感）窗口期
• 易感性的阶段依赖性
• 功能和行为发育毒性
• 母体毒性与发育毒性
• 生殖毒性（生育力、配子）

Key theories

威尔逊致畸原则

詹姆斯·威尔逊阐明了基本原则，认为对致畸剂的易感性取决于受孕物的基因型和暴露时的发育阶段，致畸剂通过特定机制作用于发育中的细胞，并且随着剂量的增加，表现程度从无效应到畸形再到死亡逐渐加剧。

Mechanisms

在器官形成过程中，胚胎会经历短暂的、阶段特异性的窗口期，在此期间特定结构正在形成；在此窗口期内的暴露可能会破坏该结构，而相同暴露在更早或更晚的时间则影响甚微。因此，易感性与发育时机和剂量同样重要。作用机制包括干扰细胞增殖、迁移、分化和程序性细胞死亡，破坏信号通路，以及氧化或血管损伤。沙利度胺是典型的例子，其在肢体发育期间的暴露时机导致了特征性的肢体短缺缺陷，其机制后来被证实与对发育中的血管和基因调控的影响有关。除了结构畸形，发育神经毒性可以在不引起可见解剖缺陷的暴露水平下产生持久的功能和行为缺陷。

Clinical relevance

发育与生殖毒理学是评估和传达受孕和妊娠期暴露安全性的基础，并影响监管测试要求。本条目旨在教育，描述如何概念化和评估发育风险；它不提供关于妊娠期使用或避免特定物质的指导。

Epidemiology

少数人类出生缺陷归因于已确定的化学或药物致畸剂，大多数具有遗传、多因素或未知原因；尽管如此，人群研究已将铅和甲基汞等发育神经毒物与可测量的缺陷联系起来，支持了低水平发育暴露可能导致神经发育负担的担忧。

Evidence & guidelines

监管毒理学要求进行专门的发育和生殖毒性研究，并使用标准化的动物测试方案在上市前和上市后筛选物质。发育神经毒性综述综合了人类和实验证据，而威尔逊原则仍然是该领域教授的概念框架。

History

该领域在20世纪50年代末和60年代初的沙利度胺灾难后逐渐成熟，当时一种在妊娠早期服用的镇静剂导致了数千例肢体短缺缺陷，并迫使人们认识到药物可以穿过胎盘并损害胚胎而不会损害母亲。威尔逊于1973年对致畸原则的编纂为该学科提供了理论支柱，后来的工作将关注点从结构畸形扩展到更细微的功能和行为发育毒性。

Debates

目前的测试是否足够灵敏以检测发育神经毒性？

批评者认为，标准监管测试在捕捉结构畸形方面优于捕捉细微、迟发的神经行为效应，导致发育神经毒物未被充分识别；另一些人则警告不要过度解读微弱的观察性关联。

Key figures

• James G. Wilson
• Philippe Grandjean
• Philip Landrigan
• Neil Vargesson

Seminal works

• wilson-1973
• vargesson-2015
• grandjean-2006

Frequently asked questions

什么是致畸剂？

一种能够导致发育中的胚胎或胎儿结构或功能异常的物质——化学品、药物、感染或物理因素，其作用效果在很大程度上取决于暴露发生时的发育阶段。

为什么暴露时机在发育毒理学中如此重要？

因为器官在短暂的、阶段特异性的窗口期内形成；在特定窗口期内的暴露可能会破坏当时正在形成的结构，而相同暴露在该窗口期之外可能几乎没有或根本没有影响。