进化保守性与约束性指标

在不同物种间变化甚微，或在同一物种内变异少于预期的序列，被称为保守或受约束的序列——这是纯化选择（purifying selection）清除了有害变化的标志。保守性和约束性指标将这种进化信号转化为定量分数，以标记基因组中功能重要的位置。

Definition

进化保守性是指通过纯化选择，序列在物种间的持续存在；约束性是指在同一物种内，变异的相应减少。保守性和约束性指标是量化选择在多大程度上阻止了变化的评分，可以是逐个位置或逐个基因进行量化。

Scope

本条目涵盖了跨物种保守性评分和物种内约束性指标，连接它们与功能的进化逻辑，以及它们在变异优先级排序中的作用。这是一个方法论主题，描述了分数是如何得出和解释的，而不是一个用于为特定变异分配临床意义的工具。

Core questions

• 为什么跨物种保守性表明生物学功能？
• 如何从多重比对中计算每个碱基的保守性评分？
• 如何根据物种内变异的不足来衡量约束性？
• 这些指标如何用于候选变异的优先级排序？

Key concepts

• 纯化（负向）选择
• 跨物种保守性评分
• phastCons和phyloP
• 物种内约束性
• 功能丧失不耐受性
• 观察到的与预期的变异计数

Key theories

纯化选择与替换速率降低

功能重要的位点经历纯化（负向）选择，该选择清除了有害突变，从而降低了它们在物种间的替换速率，并减少了物种内的分离变异；保守性和约束性评分将这种降低的速率或减少视为功能的证据。

Mechanisms

保守性是通过比较多重比对中不同物种的同源序列来推断的，并询问哪些位置的替换比中性速率预测的要稀少；phastCons和phyloP等方法在系统发育树上对此进行了形式化。约束性则使用物种内数据，比较基因或区域中实际观察到的变异数量与中性突变模型下预期的数量——显著的不足表明对变异的不耐受，特别是对功能丧失（loss-of-function）变化的。大型人类测序数据集使得在全基因组范围内量化这种约束性成为可能。

Clinical relevance

保守性和约束性指标在研究和诊断基因组学中被广泛用作支持证据，用于候选变异的优先级排序，因为位于受约束位置或受约束基因中的变异，平均而言，更有可能具有功能性后果。这些分数是群体和进化层面的总结；本条目描述了它们是如何得出的，而不是个体诊断或治疗决策的基础。

Evidence & guidelines

跨物种保守性评分由phastCons和phyloP等系统发育方法建立，而大规模人类测序工作量化了物种内约束性和基因间功能丧失不耐受性，为目前用于变异优先级排序的约束性指标提供了经验基础。

History

比较序列分析长期以来表明保守区域具有功能，2000年代许多比对基因组的可用性使得全基因组范围内的定量保守性评分得以计算。随着2010年代超大型人类队列的出现，注意力扩展到物种内约束性，产生了基因水平的不耐受性指标和突变约束性的全基因组图谱。

Key figures

• Adam Siepel
• David Haussler
• Katherine Pollard
• Daniel MacArthur

Seminal works

• siepel-2005
• lek-2016
• karczewski-2020

Frequently asked questions

保守性与约束性有什么区别？

保守性是跨物种衡量的，基于序列在进化时间中变化了多少；约束性是在物种内衡量的，基于相对于中性预期缺失了多少变异。两者都反映了纯化选择，但使用了不同的数据。

高约束性评分是否意味着变异是致病性的？

不是。约束性和保守性是功能重要性的统计信号，是针对位置或基因的平均值；它们可以支持变异的优先级排序，但本身并不能确定任何单个变异是否导致疾病。