酶疗法和酶替代

酶疗法和酶替代包括通过恢复或补偿缺失的催化活性来解决酶缺乏症的策略。最成熟的是酶替代疗法，其中施用缺失酶的重组形式以接管其生化作用，这首先在戈谢病中实现。

Definition

酶替代疗法是施用外源性（通常是重组）酶，以提供因遗传性酶缺陷而缺乏的催化活性；更广泛的酶疗法主题还包括增强残余活性或减少酶通常会处理的底物的策略。

Scope

本主题涵盖了针对先天性酶缺乏症的酶导向疗法的原理和主要方法：酶替代疗法、酶增强和底物减少策略，以及它们已知的局限性，例如向中枢神经系统的递送。它被构建为一个生化和转化概述，不包含剂量或个体化治疗指导。

Core questions

• 如何将施用的酶递送至其所需的细胞和细胞器？
• 为什么酶替代疗法在溶酶体贮积病方面最成功？
• 是什么限制了这种方法，特别是对于影响中枢神经系统的疾病？
• 酶替代、酶增强和底物减少在机制上有何不同？

Key concepts

• 酶替代疗法
• 重组酶
• 细胞表面受体靶向
• 甘露糖和甘露糖-6-磷酸摄取
• 底物减少疗法
• 药理学伴侣（酶增强）
• 血脑屏障作为递送障碍

Mechanisms

在酶替代疗法中，重组酶被输注并通过细胞表面的受体摄取，通常是碳水化合物识别受体，这些受体将酶引导至溶酶体，在那里需要缺失的活性；用于戈谢病的巨噬细胞靶向葡糖脑苷脂酶是典型的例子。互补策略的作用方式不同：底物减少疗法降低底物的产生，以便残余酶可以应对，而酶增强（伴侣）方法则稳定一个错误折叠但部分功能的酶以提高其活性。一个核心限制是递送，特别是跨血脑屏障的递送，这限制了对中枢神经系统受累显著的疾病的疗效。

Clinical relevance

这些方法改变了几种以前无法治疗的酶缺乏症的前景，并说明了理解酶缺陷如何导致合理的治疗。本条目描述了酶导向疗法的原理和历史，以供参考和教育；它不提供剂量、资格或个体化治疗建议。

History

该领域因证明输注的、巨噬细胞靶向的葡糖脑苷脂酶可以治疗戈谢病而开启，该研究于1991年在多年的酶靶向工作后发表。随后，评论综合了溶酶体疾病的经验教训，包括受体介导摄取的重要性以及治疗中枢神经系统疾病的持续困难，并且该方法扩展到其他酶缺乏症。

Debates

酶疗法如何到达中枢神经系统？

输注的酶在很大程度上被血脑屏障阻挡在脑外，因此具有显著神经系统受累的疾病对常规酶替代疗法反应不佳；克服这一问题的策略仍然是活跃的研究领域。

Key figures

• Roscoe Brady
• Norman Barton
• Robert Desnick
• Elizabeth Neufeld

Seminal works

• barton-1991
• desnick-2002
• brady-2006

Frequently asked questions

第一种通过酶替代疗法治疗的疾病是什么？

戈谢病；1991年证明巨噬细胞靶向葡糖脑苷脂酶可以替代缺失酶的研究确立了这种方法。

为什么酶替代疗法对脑部受累效果较差？

输注的酶在很大程度上被血脑屏障阻挡在中枢神经系统之外，因此具有主要神经系统特征的疾病对标准静脉内酶替代疗法反应不佳。