β-内酰胺类和细胞壁合成抑制剂
β-内酰胺类和细胞壁合成抑制剂是抗菌剂，通过干扰肽聚糖细胞壁的组装来杀死或阻止细菌生长。β-内酰胺类药物——青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类——都含有一个四元β-内酰胺环，该环能使负责肽聚糖交联的青霉素结合蛋白酰化，它们是临床医学中使用最广泛的抗生素类别。
Definition
细胞壁合成抑制剂是抗菌药物，通过阻断细菌肽聚糖生物合成的一个或多个步骤发挥作用；β-内酰胺类是主要的亚组，其化学特征是具有一个反应性β-内酰胺环，该环能共价灭活青霉素结合蛋白的转肽酶结构域。
Scope
本领域旨在向读者介绍细胞壁活性抗菌剂的化学和药理学：β-内酰胺环及其作用机制、主要的β-内酰胺类亚类（青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类）、水解它们的β-内酰胺酶，以及为恢复其活性而开发的抑制剂。它是抗菌化疗领域内的参考概述，不提供处方或剂量指导。
Sub-topics
Core questions
- β-内酰胺环如何使青霉素结合蛋白失活以破坏细胞壁交联？
- 青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类在结构和抗菌谱上有何区别？
- 细菌如何抵抗β-内酰胺类药物，以及β-内酰胺酶抑制剂如何对抗这种耐药性？
Key concepts
- β-内酰胺环
- 肽聚糖生物合成
- 青霉素结合蛋白（PBPs）
- 转肽作用和交联
- 杀菌作用
- β-内酰胺酶水解
- β-内酰胺酶抑制剂
- 时间依赖性杀菌
Mechanisms
β-内酰胺类药物作为肽聚糖前体末端D-丙氨酰-D-丙氨酸的结构类似物发挥作用。应变的β-内酰胺环使青霉素结合蛋白（PBPs）的活性位点丝氨酸酰化，这些转肽酶负责交联相邻的聚糖链，从而使酶共价失活（Sauvage et al., 2008）。交联的丧失削弱了细胞壁，并在活跃分裂的细菌中导致裂解。耐药性主要通过β-内酰胺酶（在药物到达靶点之前水解β-内酰胺环）、改变或获得低亲和力PBPs以及通透性降低或外排而产生（Fisher & Mobashery, 2016; Bush & Bradford, 2016）。细菌产生一种破坏青霉素的酶（Abraham & Chain, 1940）的发现预示了现在影响整个药物类别的耐药性问题。
Clinical relevance
β-内酰胺类药物是治疗许多细菌感染的核心，也是教授抗菌药理学、药效学和耐药性的参考点。了解其作用机制可以解释其广泛的用途以及限制其使用的耐药性模式。本条目描述了药物类别和作用机制，旨在提供教育性指导，并非剂量或个体化治疗建议的来源。
Epidemiology
β-内酰胺类耐药性是全球抗菌治疗中最严重的问题之一，其主要原因是β-内酰胺酶（包括广谱和碳青霉烯水解酶）以及低亲和力PBPs（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌中的PBP2a）的传播（Fisher & Mobashery, 2016）。质粒和其他遗传元件上耐药基因的流动性加速了它们的全球传播。
Evidence & guidelines
β-内酰胺类药物的敏感性指导使用基于EUCAST和CLSI等机构维护的标准化体外测试和折点，而β-内酰胺酶流行病学监测则为经验性治疗框架提供了信息。本概述总结了机制和分类证据，而非复制任何具体的临床指南。
History
该类别始于亚历山大·弗莱明对青霉素的观察以及牛津团队在20世纪40年代对其的开发。几乎同时，亚伯拉罕和钱恩（Abraham & Chain, 1940）报告了一种能够破坏青霉素的细菌酶，预示了β-内酰胺酶介导的耐药性。随后的几十年里，出现了半合成青霉素、连续几代头孢菌素、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类药物（如氨曲南），以及为保护老一代药物而开发的β-内酰胺酶抑制剂（Bush & Bradford, 2016）。
Key figures
- Ernst Chain
- Edward Abraham
- Karen Bush
- Shahriar Mobashery
Related topics
Seminal works
- abraham-chain-1940
- sauvage-2008
- bush-bradford-2016
Frequently asked questions
- 为什么β-内酰胺类药物被称为细胞壁合成抑制剂？
- 它们通过使青霉素结合蛋白失活来阻断细菌肽聚糖组装的交联步骤，从而使细胞壁无法正常完成；它们不对已经建成的细胞壁起作用。
- 主要的β-内酰胺类亚类有哪些？
- 青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类，它们都含有一个β-内酰胺环，但在融合环系统、抗菌谱和对β-内酰胺酶的稳定性方面有所不同。