β-内酰胺酶耐药性及抑制剂

β-内酰胺酶是细菌产生的水解β-内酰胺环的酶，使其在到达靶点前失活，是细菌对这类抗生素产生耐药性的最重要机制。β-内酰胺酶抑制剂是伴随分子，它们结合并使这些酶失活，从而恢复其β-内酰胺类搭档的活性。

Definition

β-内酰胺酶是催化β-内酰胺环水解、使抗生素失活的酶；β-内酰胺酶抑制剂是与这些酶结合（共价或非共价）以保护共同给药的β-内酰胺类药物的化合物。

Scope

本主题涵盖β-内酰胺酶的作用机制和分类、超广谱和碳青霉烯水解酶的传播、β-内酰胺酶抑制剂的化学性质和原理，以及移动遗传元件在传播耐药性中的作用。本概述仅供参考，不提供处方指导。

Core questions

• β-内酰胺酶如何使β-内酰胺类抗生素失活？
• β-内酰胺酶如何分类？ESBLs和碳青霉烯酶是什么？
• β-内酰胺酶抑制剂如何恢复活性？为什么它们要与β-内酰胺类药物配对使用？

Key concepts

• β-内酰胺环水解
• Ambler分子分类（A、B、C、D）
• 丝氨酸β-内酰胺酶与金属β-内酰胺酶
• 超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）
• 碳青霉烯酶
• β-内酰胺酶抑制剂
• 自杀式（基于机制的）抑制
• 移动遗传元件和基因转移

Mechanisms

大多数β-内酰胺酶是丝氨酸水解酶，它们与青霉素结合蛋白一样，与β-内酰胺形成酰基酶——但随后它们迅速将其水解，再生活性酶并破坏药物；而金属β-内酰胺酶则利用锌离子水解β-内酰胺环（Bush & Bradford, 2016）。这些酶根据Ambler分子分类法分为丝氨酸类A、C和D以及金属类B，该分类方案组织了它们的底物范围和抑制剂敏感性。超广谱β-内酰胺酶将水解范围扩大到许多头孢菌素，而碳青霉烯酶则将其扩大到碳青霉烯类药物（Fisher & Mobashery, 2016）。经典的β-内酰胺酶抑制剂，如克拉维酸，作为基于机制的（“自杀式”）抑制剂，共价捕获易感的丝氨酸酶，而新型的二氮杂双环辛烷和硼酸酯抑制剂则覆盖了其他酶类；由于抑制剂本身通常缺乏有用的抗菌活性，因此它们与β-内酰胺类搭档共同配制（Drawz & Bonomo, 2010）。这些酶的广泛分布反映了其基因存在于细菌之间移动的质粒、转座子和整合子中（Partridge et al., 2018）。

Clinical relevance

β-内酰胺酶解释了β-内酰胺类药物活性随时间推移而丧失的大部分原因，而抑制剂组合是保护这些药物的核心策略；该主题是教授抗菌素耐药性和管理的基础。本条目描述了机制和药物类别，旨在提供教育性指导，而非作为剂量或治疗决策的依据。

Epidemiology

β-内酰胺酶介导的耐药性是一个全球性问题：超广谱β-内酰胺酶在肠杆菌科细菌中广泛传播，而碳青霉烯酶（如KPC等丝氨酸酶和NDM等金属酶）已在国际上传播。它们的传播是由移动遗传元件推动的，这些元件在物种内部和物种之间转移耐药基因（Partridge et al., 2018; Bush & Bradford, 2016）。

Evidence & guidelines

β-内酰胺酶的检测和报告依赖于标准化的表型和分子检测以及EUCAST和CLSI等机构的折点，而耐药性监测则为管理框架提供信息；本概述总结了潜在的酶学和抑制剂策略，而非任何具体的指南。

History

这种现象早于青霉素的广泛使用：Abraham和Chain（1940）报道了一种能够破坏青霉素的细菌酶，这是对后来被称为β-内酰胺酶的首次描述。随着每种新型β-内酰胺类药物的出现，相继出现了不同波次的酶——葡萄球菌青霉素酶、质粒介导的广谱酶、超广谱β-内酰胺酶和碳青霉烯酶——而β-内酰胺酶抑制剂则从20世纪70年代开始开发以对抗它们（Drawz & Bonomo, 2010; Bush & Bradford, 2016）。

Key figures

• Edward Abraham
• Ernst Chain
• Karen Bush
• Robert Bonomo

Seminal works

• abraham-chain-1940
• drawz-bonomo-2010
• bush-bradford-2016

Frequently asked questions

β-内酰胺酶有什么作用？

它是一种细菌酶，可以水解（打开）抗生素的β-内酰胺环，使其在能够使细胞壁转肽酶靶点失活之前失去活性。

为什么β-内酰胺酶抑制剂要与β-内酰胺类药物一起使用？

大多数抑制剂本身抗菌活性很小；它们结合并使β-内酰胺酶失活，以便其β-内酰胺类搭档能够到达靶点，这就是为什么它们是共同配制而不是单独使用的原因。