环境表观遗传可塑性

环境表观遗传可塑性是指表观基因组受环境信号（饮食、压力、激素、毒物和其他暴露）重塑的能力，从而产生基因调控的变化，这些变化可以是瞬时的或持久的，但DNA序列保持不变。它是生活经验和环境如何嵌入基因组分子控制的机制基础。

Definition

环境表观遗传可塑性是指表观遗传标记（主要是DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA）对环境做出响应的修饰，这些修饰在不改变DNA序列的情况下改变基因表达，从而使基因组的调控状态适应外部和内部条件。

Scope

本条目涵盖环境输入如何转化为表观遗传标记、所涉及的分子层面（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）、说明性实验系统以及可逆性问题。它将可塑性视为个体内部表观基因组的一种特性；向后代传播的内容在姊妹条目“跨代遗传”中介绍。

Core questions

• 环境信号通过哪些分子途径修饰表观遗传标记？
• 哪些暴露会产生持久的表观遗传变化，哪些是瞬时的？
• 环境诱导的表观遗传变化是否可逆？
• 如何将可塑性与随机表观遗传漂移或遗传变异区分开来？

Key concepts

• DNA甲基化响应性
• 组蛋白修饰和染色质重塑
• 非编码RNA调控
• 亚稳态表观等位基因
• 可逆性和表观遗传编辑
• 敏感关键窗口
• 表观遗传漂移

Mechanisms

环境信号通过代谢、激素和信号通路发挥作用，这些通路汇聚于编写、擦除和读取表观遗传标记的酶（Jaenisch & Bird, 2003）。甲基供体的营养供应、糖皮质激素信号传导和化学暴露可以改变特定基因座的DNA甲基化和组蛋白状态，从而改变转录（Feil & Fraga, 2012）。经典的实验证明包括大鼠后代糖皮质激素受体启动子甲基化依赖于母体护理（Weaver et al., 2004），以及小鼠agouti亚稳态表观等位基因的甲基化依赖于饮食和双酚A，其中母体营养补充抵消了暴露引起的低甲基化（Dolinoy et al., 2007）。这些基因座特别敏感，因为它们的甲基化在发育过程中是概率性建立的。

Clinical relevance

表观遗传可塑性解释了环境暴露如何导致疾病易感性的变异，并为暴露的表观遗传生物标志物提供了概念基础。本条目是机制性参考；它不支持个体诊断或治疗决策。

Epidemiology

人类环境可塑性的证据主要来自观察性研究，这些研究将吸烟、饥荒和污染物等暴露与差异性DNA甲基化联系起来，并辅以建立因果方向的受控动物模型（Feil & Fraga, 2012; Cavalli & Heard, 2019）。单个基因座的效应量通常很小，将暴露引起的改变与遗传和随机变异区分开来是一个反复出现的方法学挑战。

History

表观基因组可受环境调节的认识在21世纪初逐渐成熟，当时Jaenisch和Bird（2003）将其框定为内在和环境信号的整合器。母体护理的动物模型（Weaver et al., 2004）和agouti小鼠模型（Dolinoy et al., 2007）成为环境塑造特定基因座甲基化的经典证明，为Feil和Fraga（2012）综述的更广泛领域奠定了基础。

Debates

环境诱导的表观遗传标记可逆性如何？

一些与暴露相关的标记似乎在很长一段时间内保持稳定，而另一些则是瞬时的或可药理学逆转的，可塑性在不产生脱靶效应的情况下被刻意逆转的程度仍然是一个活跃的问题。

Key figures

• Rudolf Jaenisch
• Adrian Bird
• Michael Meaney
• Moshe Szyf
• Randy Jirtle
• Dana Dolinoy

Seminal works

• jaenisch-bird-2003
• weaver-2004
• dolinoy-2007
• feil-fraga-2012

Frequently asked questions

环境诱导的表观遗传变化是永久性的吗？

不一定。有些是瞬时的，当暴露结束时会恢复，而另一些则会持续很长时间；持久性取决于基因座、细胞类型和暴露的发育时机。

什么是亚稳态表观等位基因？

一个基因座，其表观遗传状态在发育早期以概率方式建立，因此基因相同的个体最终可能具有不同的、稳定的甲基化状态——这使其成为环境影响的敏感读数，如agouti小鼠所示。