药物靶点识别

药物靶点识别是合理药物发现的第一阶段：选择一种生物分子——通常是蛋白质，如受体、酶或离子通道——预期通过调节它来产生治疗效果。它与靶点验证自然结合，靶点验证旨在收集证据，证明与所选靶点结合确实能改变疾病。由于后续的每一步都建立在这一选择之上，因此选择不当或验证不足的靶点是导致下游失败的主要原因。

Definition

药物靶点识别是选择生物实体（通常是蛋白质）的过程，其调节被假设具有治疗益处；靶点验证是积累证据，证明调节该实体能按预期影响疾病。

Scope

本主题涵盖了哪些因素使一个分子成为可信的药物靶点、成药性概念和可成药基因组、靶点识别与验证之间的区别，以及支持靶点的证据来源（遗传学、生物化学、药理学）。它是一篇参考性论述，不提供临床或处方指导。

Core questions

• 什么使一个生物分子成为一个合理且可成药的靶点？
• 如何建立和验证靶点与疾病的关联？
• 现有药物实际作用于多少个不同的分子靶点？
• 在投入筛选之前，哪些证据（遗传学、化学、表型）能最好地支持一个靶点？

Key concepts

• 成药性
• 可成药基因组
• 靶点验证
• 受体、酶、离子通道和转运蛋白作为靶点
• 遗传和化学验证
• 脱靶效应与在靶效应

Key theories

可成药基因组

只有一部分人类基因产物具有能够以有效亲和力结合类药小分子的结合位点；估计这个“可成药”子集及其与疾病修饰基因的重叠，构成了哪些靶点是实际可追求的框架。

Mechanisms

靶点来源于多种途径：疾病生物学、遗传关联、表达模式和观察到的药理学。候选靶点需要评估其成药性——即它是否具有能够容纳类药分子的结合口袋——以及它与疾病的因果关系。验证工作汇集了多方证据：基因扰动（基因敲除、基因敲低）、使用工具化合物进行药理学调节，以及证明与靶点结合能改变疾病相关读数。对已批准药物分子靶点的分析表明，市售药物作用于相对较少数量的不同靶点，这既激发了寻找新可成药靶点的动力，也限制了对现有靶点数量的预期。

Clinical relevance

靶点选择最终决定了药物的预期作用机制以及其大部分选择性和副作用特征，因此理解靶点识别有助于解释各类药物的作用方式。本条目旨在教育并描述如何选择靶点；它并非诊断或治疗指南。

Evidence & guidelines

这里的证据是方法学和分析性的，而非来自临床试验。关键参考点是可成药基因组的估计值和已批准药物的不同分子靶点数量，以及对已验证靶点如何促成成功药物的回顾性分析。

History

在分子生物学使特定蛋白质可及之前，药物的发现通常没有明确的靶点。人类基因组测序促使人们对有多少基因产物可以被药物作用进行了正式估计，而霍普金斯和格鲁姆在2002年提出的“可成药基因组”概念为该领域提供了优先选择靶点的词汇。随后对市售药物靶点数量的统计，进一步明确了这种潜力已实现多少。

Debates

如何最好地实现靶点验证？

遗传学、化学和表型证据各有局限性，通过一种方法验证的靶点在药物调节时可能会失败；在投入资源之前所需的验证证据的强度和组合仍然是一个实际判断。

Key figures

• Andrew Hopkins
• Colin Groom
• John Overington

Seminal works

• hopkins-groom-2002
• overington-2006

Frequently asked questions

靶点识别和靶点验证有什么区别？

识别是选择要作用的生物分子；验证是收集证据，证明调节该分子确实能如预期般改变疾病。

靶点“可成药”意味着什么？

一个可成药的靶点具有一个结合位点，能够以足够的亲和力结合类药分子以产生有效作用；并非所有与疾病相关的蛋白质都具有这种意义上的成药性。