脱靶效应与多药理学

很少有药物只结合其预期的靶点。脱靶效应是药物与其它蛋白质相互作用所产生的药理学后果，它们可能成为负面因素——毒性的来源——或者，当被刻意利用时，成为有利因素。多药理学是研究和有意设计同时作用于多个靶点的分子，将药物作用从孤立的“锁-钥”对重新定义为相互关联的相互作用网络。

Definition

脱靶效应是药物结合预期靶点以外的分子靶点所产生的药理作用；多药理学是一种特性——或设计策略——即单一药物有意或无意地作用于多个靶点以产生其整体效应。

Scope

本主题涵盖脱靶结合的起源、如何对其进行绘制和预测、负面影响与机遇之间的区别，以及多药理学的有意策略，包括网络药理学和药物重定位。它是一个参考和教育性条目，不提供处方或治疗建议。

Core questions

• 为什么大多数药物结合不止一个靶点？
• 如何检测、绘制和预测脱靶相互作用？
• 脱靶活性何时成为安全隐患，何时成为机遇？
• 什么是网络药理学，它与“一药一靶”模型有何不同？
• 脱靶活性如何促成药物重定位？

Key concepts

• 脱靶结合
• 靶点多效性
• 药理空间
• 网络药理学
• 多靶点（多配体）药物
• 副作用靶点预测
• 药物重定位/再利用

Mechanisms

脱靶结合的发生是因为不相关蛋白质上的结合位点可能在形状和化学性质上足够相似，以容纳相同的分子，因此药物的活性分布在“药理空间”的一个区域，而不是局限于一个靶点（Paolini et al., 2006）。计算和化学生物学方法可以预测药物可能作用的次级靶点，大规模测试已证实预测的脱靶相互作用经常与观察到的副作用相对应（Lounkine et al., 2012）。网络药理学观点将药物和靶点视为一个相互关联的系统，其中扰动通过网络传播，这既解释了脱靶毒性，也激发了多靶点药物的有意设计（Hopkins, 2008）。同样的“多效性”是药物重定位的基础，即现有药物的次级活性被开发成新的适应症（Ashburn & Thor, 2004）。

Clinical relevance

脱靶活性是理解药物意外效应（包括不良和有益效应）的一部分，多药理学和重定位概念为更广泛的药理学文献如何论证药物作用提供了信息。本条目是描述性的，不作为个体诊断或治疗决策的基础。

Evidence & guidelines

药物-靶点相互作用的规模已通过靶点计数调查（Overington et al., 2006）和药理空间的化学基因组学图谱（Paolini et al., 2006）进行了量化，而系统的预测和测试研究（Lounkine et al., 2012）提供了实验证据，表明脱靶预测与真实的副作用相关。这些是描述性研究综述和初步研究，而非临床实践指南。

History

“一药一靶”的理想主导了20世纪的药物发现，但越来越多的“多效性”结合证据，加上基因组时代对化合物进行多靶点分析的能力，改变了这一局面。“药理空间”的绘制（Paolini et al., 2006）和网络药理学的提出（Hopkins, 2008）将脱靶活性从一种异常现象重新定义为药物作用的内在特征，并且认识到次级活性可以发展成新的适应症，从而确立了药物重定位（Ashburn & Thor, 2004）作为一种独特的策略。

Debates

多药理学是一个需要最小化的问题，还是一个需要利用的策略？

脱靶活性是毒性的主要来源，这支持开发更纯净、更具选择性的药物；然而，对于复杂疾病，作用于多个靶点可能优于单一靶点药物，因此，是抑制还是设计多靶点作用取决于治疗背景。

Key figures

• Andrew L. Hopkins
• Brian K. Shoichet
• John P. Overington

Seminal works

• hopkins-2008-poly
• paolini-2006-poly
• lounkine-2012
• ashburn-thor-2004

Frequently asked questions

脱靶效应与副作用相同吗？

它们有重叠但不完全相同：脱靶效应由其分子原因（结合预期靶点以外的蛋白质）定义，而副作用是任何不希望出现的临床效应，它可能源于脱靶结合，也可能源于靶点本身的作用。

同一种治疗一种疾病的分子如何能被重新用于治疗另一种疾病？

因为大多数药物结合多个靶点，在原始适应症中不相关或不希望出现的次级相互作用可能对不同的疾病具有治疗作用，这是药物重定位的基础。