治疗选择性与脱靶效应
治疗选择性描述了药物作用于其预期分子靶点，同时避免作用于体内其他靶点的程度。脱靶效应则相反：药物与预期靶点以外的蛋白质发生相互作用。由于很少有药物具有完美的选择性，靶点作用的益处与脱靶作用之间的平衡是药效学的一个核心组织理念，也是药效和危害反复出现的决定因素。
Definition
治疗选择性是药物的一种特性，即在远低于与非预期靶点结合或产生危害的暴露水平下，产生其预期的药理作用；脱靶效应是药物结合其使用目的以外的分子靶点所产生的药理学后果。
Scope
本领域旨在探讨药理学中选择性是如何被构思和量化的：治疗指数和安全范围表达了有效暴露与毒性暴露之间的差距；密切相关靶点异构体之间的选择性；脱靶结合的广泛现象和有意的多药理学；以及脱靶和靶点作用转化为副作用和不良反应的机制方式。这是一个参考性概述；详细要点存在于子主题中。它将选择性视为一个药效学概念，而非临床处方指导。
Sub-topics
Core questions
- 药物的选择性意味着什么，以及相对于什么而言的选择性？
- 药物的益处和有害作用之间的分离如何定量表达？
- 为什么大多数药物在某种程度上是多效的，会结合不止一个靶点？
- 脱靶活性何时是负面影响，何时可以有意利用多靶点作用？
- 靶点和脱靶相互作用如何导致副作用和不良反应？
Key concepts
- 选择性（靶点作用与脱靶作用）
- 治疗指数和安全范围
- 靶点异构体辨别
- 脱靶结合和多效性
- 多药理学和网络药理学
- 靶点与脱靶不良反应
- 选择性-药效-毒性权衡
Mechanisms
选择性源于药物与其预期靶点结合位点相对于其他蛋白质的互补性；相关靶点之间结合亲和力的微小差异转化为在组织和整个生物体中观察到的选择性。没有药物是无限选择性的，因此在足够高的暴露下，次级靶点也会被激活，这就是为什么选择性总是相对于一个浓度窗口而言的。脱靶结合映射到一个“药理空间”，其中药物和靶点形成一个相互连接的网络，而不是孤立的对（Paolini et al., 2006），这种观点被形式化为网络药理学（Hopkins, 2008）。同样的网络视角解释了不必要的脱靶毒性和多靶点药物的有意使用。
Clinical relevance
药物的选择性决定了其益处和危害的理解方式：有效暴露与毒性暴露之间的狭窄范围，或强烈的脱靶活性，是临床医生和监管机构评估药物风险概况的一部分。本领域描述了这些概念以供参考和证据评估；它不提供剂量、监测或个体化治疗建议。
Evidence & guidelines
药物靶点的数量和连接性已被反复绘制：Overington et al. (2006) 估计了已批准药物的分子靶点数量，随后的调查对其进行了完善。这些描述性分析，连同教科书综合（如Rang and Dale的《药理学》），构成了本领域的参考基础，而非临床实践指南。
History
选择性药物的理念可追溯到保罗·埃利希（Paul Ehrlich）的“魔弹”概念——一种只攻击致病靶点的药物。20世纪的受体药理学为选择性提供了结合亲和力和剂量反应的定量基础。基因组学和化学基因组学时代随后将选择性重新定义为药物-靶点相互作用网络中位置的属性，通过“药理空间”的大规模映射（Paolini et al., 2006）和网络药理学（Hopkins, 2008）的阐明，表明多效性是常态而非例外。
Debates
- 最大选择性总是可取的吗？
- 经典的“一药一靶”理想受到了网络药理学的挑战，后者认为对于某些疾病，受控程度的多靶点作用比精细的选择性更有效；因此，最佳选择性取决于疾病和靶点生物学，而不是一味地最大化。
Key figures
- Andrew L. Hopkins
- John P. Overington
- Paul Ehrlich
Related topics
Seminal works
- paolini-2006
- hopkins-2008
- overington-2006
Frequently asked questions
- 选择性（selectivity）和特异性（specificity）有什么区别？
- 在常见的药理学用法中，选择性是指药物在特定暴露范围内对一个靶点相对于其他靶点的相对偏好，而特异性是指仅作用于单一靶点的更严格概念；由于真正的特异性很少见，选择性是一个更有用、更具分级性的概念。
- 脱靶效应总是有害的吗？
- 不。脱靶结合可能导致不必要的毒性，但也可以被有意利用——同一个分子可能作用于几个与疾病相关的靶点，这是多药理学和发现现有药物新用途的基础。