药物发现与合理设计
药物发现与合理设计是药物化学领域，关注如何发现和有目的地设计新的治疗分子。它涵盖了从选择生物靶点，到筛选化合物库以寻找活性化合物，再到将这些化合物精炼成具有开发所需效力、选择性和类药性质的候选药物的整个链条。合理设计将结构和机制引导的推理引入这一过程，利用对靶点和理化原理的了解，而非仅仅依靠偶然性。
Definition
药物发现是识别调节生物靶点的化合物并将其开发成候选药物的分阶段过程；合理（或基于结构）药物设计是利用关于靶点结构和类药行为决定因素的知识，有目的地设计和优化这些化合物。
Scope
本领域旨在引导读者将现代药物发现流程理解为一种方法学主题：靶点识别、高通量筛选、命中化合物识别与验证、先导化合物优化，以及日益指导每个步骤的计算和结构方法（对接、虚拟筛选）。它是一个参考性概述；其下的详细主题包含了工作要点。它不涉及临床剂量或个体化治疗。
Sub-topics
Core questions
- 药物应该作用于哪个生物靶点，调节它是否可能具有治疗作用且安全？
- 如何找到化学起始点（命中化合物），以及如何区分真实活性与假象？
- 如何将早期活性化合物精炼成具有足够效力、选择性和类药性质的先导化合物和候选药物？
- 结构和计算方法如何指导设计，而不是仅仅依赖经验筛选？
Key concepts
- 可成药靶点
- 命中化合物和先导化合物
- 构效关系（SAR）
- 类药性与ADME性质
- 表型发现与基于靶点的发现
- 虚拟筛选与分子对接
- 选择性与效力
Key theories
- 基于结构（合理）的药物设计
- 利用靶点结合位点的三维知识来推理和设计与其互补的配体，将药物发现从纯粹的经验筛选转向机制引导的设计；计算成为这一范式的核心。
- 类药性与五定律
- 分子量、亲脂性和氢键供体/受体的经验性理化限制预测了口服吸收，并决定了哪些化合物会被进一步研究，从而在设计早期就融入了可开发性考量。
Mechanisms
药物发现通常分阶段进行。首先选择并验证靶点；然后筛选化合物库（实验或计算机模拟）以寻找命中化合物；接着确认并排序命中化合物；通过迭代化学修饰，在构效关系指导下，将有前景的化学类型优化为先导化合物；最后对候选药物的类药性质进行评估。两种广泛的策略并存：基于靶点的发现从明确的分子靶点开始，而表型发现则在不预设机制的情况下筛选细胞或生物体效应。对近期首创药物如何产生的历史分析表明，这两种途径都富有成效，因此本领域将它们视为互补而非竞争关系。
Clinical relevance
临床实践中使用的药物是这一发现和设计过程的产物，因此了解其阶段有助于评估药物为何具有其固有的特性和局限性。本领域是参考性和教育性的：它描述了候选药物如何产生和表征，而不是处方或个体治疗决策的基础。
Evidence & guidelines
这里的文献主要是方法学综述，而非临床试验证据。有影响力的参考点包括对现有可利用药物靶点数量的分析、对新药实际发现方式的回顾性分析，以及影响化合物选择的理化指导原则（五定律）。这些描述的是实践和方法，而非构成临床指南。
History
早期药物发现主要依靠偶然性和天然产物筛选。20世纪后期，分子生物学的进步使得特异性靶点变得可及，自动化技术实现了大规模化合物库的高通量筛选，蛋白质结构测定和计算能力的增长使基于结构和计算的设计变得实用。利平斯基（Lipinski）1997年的五定律明确了早期考虑可开发性的趋势，随后的回顾性分析阐明了基于靶点和表型方法如何各自为到达患者的药物做出了贡献。
Debates
- 基于靶点与表型筛选
- 基于靶点的发现提供了机制清晰度，但可能错过通过意想不到的生物学机制起作用的化合物；表型筛选可以在未知机制的情况下捕捉到情境中的疗效。对首创药物的回顾性分析重新引发了关于它们相对生产力的争论。
Key figures
- Christopher Lipinski
- William Jorgensen
- Andrew Hopkins
- David Swinney
Related topics
Seminal works
- lipinski-1997
- jorgensen-2004
- swinney-anthony-2011
- overington-2006
Frequently asked questions
- 药物发现与合理药物设计有何区别？
- 药物发现是寻找和开发新药的整体过程，其中可能包括筛选和偶然发现；合理药物设计是该工作的一个子集，其中利用靶点结构和类药性质的知识来有目的地设计和优化化合物。
- 药物发现流程的主要阶段是什么？
- 大致包括：识别和验证靶点，筛选以寻找命中化合物，确认和验证这些命中化合物，将其优化为先导化合物和候选药物，以及在开发前评估类药性（ADME）性质。