脱靶效应和多药理学

很少有药物分子只结合其预期的靶点。脱靶效应是指化合物与设计目标以外的蛋白质发生的相互作用，而多药理学则认识到单个分子可以同时在多个靶点上发挥有意义的作用。这种多效性可能是一种负担——副作用和毒性的来源——或者，当它是故意的时，它是一种治疗策略，即与多个靶点结合比单独作用于一个靶点产生更好的效果。

Definition

脱靶效应是药物与其预期靶点以外的蛋白质发生的相互作用；多药理学是指分子作用于多个靶点的特性，既可以被视为需要最小化的不良负担，也可以被视为一种有意的多靶点设计策略。

Scope

本条目涵盖了脱靶活性是什么、分子为何具有多效性、如何检测和合理化意外相互作用，以及多药理学作为风险和设计机会的双重观点。它是参考教育性的药理学和药物化学内容，不包含剂量或治疗建议。

Core questions

• 化合物会与哪些非预期靶点结合，会产生什么后果？
• 作用于多个靶点何时是负担，何时是益处？
• 如何检测和预测脱靶相互作用？

Key concepts

• 靶上活性与脱靶活性
• 选择性与靶点多效性
• 多药理学（有意和无意）
• 网络药理学
• 基于副作用的靶点推断
• 选择性谱分析/面板筛选
• 治疗窗

Mechanisms

化合物的形状和物理化学性质使其能够与多个蛋白质上的结合位点结合，尤其是在具有共同结构特征的靶点之间；这就是选择性很少是绝对的原因。某些蛋白质的意外结合可能产生不良反应，因此通过靶点组对候选药物进行谱分析可用于及早发现潜在问题。同样的现象也可以被利用：在网络药理学中，用一个分子调节生物网络的多个节点可能比最大程度地抑制单个靶点产生更强大的效果，这是有意多药理学的一个理由。脱靶关系也可以间接推断——例如，具有相似副作用模式的药物可能共享一个意想不到的靶点，这种逻辑被用于从临床观察中识别脱靶。

Clinical relevance

脱靶活性有助于解释药物为何会产生超出其主要作用的效果，包括一些不良反应，以及选择性为何是关键的设计考量。多药理学也解释了某些药物为何通过多个靶点发挥作用。该主题有助于理解作用机制和安全性分析；它是描述性的，不能作为个体诊断或治疗决策的基础。

Evidence & guidelines

这是一个药理学和药物发现科学主题，而非受指南约束的临床主题。它借鉴了Hopkins（2008）的网络药理学框架、Campillos等人（2008）基于副作用相似性的靶点推断方法、Overington等人（2006）的靶点景观分析以及Leeson & Springthorpe（2007）的性质和选择性背景。

History

早期药物发现旨在实现一个分子作用于一个靶点，但多效性结合和多靶点作用的累积证据改变了这一观点。到21世纪00年代末，网络药理学将多药理学阐述为一种有意的策略，并且计算和基于副作用的方法使脱靶相互作用能够被系统地检测，而不仅仅是偶然发现。

Debates

选择性总是目标吗？

多药理学挑战了单一高选择性药物的传统理想，认为与多个靶点结合可能是有利的；如何在选择性与设计的多效性之间取得平衡仍存在争议。

Key figures

• Andrew Hopkins
• Peer Bork
• John Overington

Seminal works

• overington-2006
• hopkins-2008
• campillos-2008

Frequently asked questions

脱靶效应总是坏事吗？

不一定。意外的脱靶活性可能导致副作用，但有意地作用于多个靶点（多药理学）有时是一种有用的治疗策略。

如何发现脱靶？

通过对靶点组进行选择性谱分析、计算预测以及间接推断——例如，具有相似副作用模式的药物可能共享一个意想不到的靶点。