药物性肝损伤

药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）是指由药物、草药产品或膳食补充剂引起的肝脏损害。由于肝脏是人体药物代谢的主要场所，它经常成为毒性损伤的目标，DILI是药物未获批准或上市后被撤回的主要原因。

Definition

药物性肝损伤是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损伤，范围从无症状的肝酶升高到急性肝炎、胆汁淤积和急性肝衰竭。当损伤是剂量依赖性且可预测时，被归类为内源性；当损伤罕见且依赖于宿主因素时，被归类为特异质性。

Scope

本条目涵盖了DILI的概念和分类，内源性（剂量依赖性）损伤和特异质性损伤的区别，肝细胞损伤的主要机制，以及用于描述损伤的模式。它是一个关于DILI如何被理解和研究的参考教育性概述，而非关于诊断或治疗的临床指导。

Core questions

• 内源性药物性肝损伤与特异质性药物性肝损伤有何区别？
• 药物及其代谢产物通过何种机制损伤肝细胞？
• 识别出哪些损伤模式（肝细胞性、胆汁淤积性、混合性）？
• 为什么大多数人不易感，而有些个体却易感特异质性DILI？

Key concepts

• 内源性（剂量依赖性）肝毒性
• 特异质性肝毒性
• 反应性代谢产物形成和共价结合
• 线粒体功能障碍
• 肝细胞性、胆汁淤积性和混合性损伤模式
• 遗传和HLA相关易感性
• 急性肝衰竭

Mechanisms

许多药物在肝脏中转化为具有化学反应性的代谢产物，这些产物会耗尽谷胱甘肽等保护性分子，并与细胞蛋白共价结合，导致氧化应激和线粒体功能障碍（Tujios & Fontana, 2011）。内源性肝毒素（其中对乙酰氨基酚过量是典型例子）通过这些途径产生可预测的、剂量相关的损伤，而特异质性DILI则罕见，在很大程度上不依赖于剂量，并受宿主因素影响。适应性免疫机制在许多特异质性病例中起作用，遗传变异，特别是人类白细胞抗原（HLA）等位基因和药物代谢酶的变异，有助于解释为什么只有部分暴露个体受到影响（Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019）。损伤通常根据肝酶相对升高的情况，按模式（肝细胞性、胆汁淤积性或混合性）进行描述（Lee, 2003）。

Clinical relevance

DILI是药物开发和药物警戒中的一个核心问题，因为它难以预测，可能很严重，并且是药物引起的急性肝衰竭的常见原因。此处描述的模式和机制为监测系统中如何识别肝损伤并将其归因于药物提供了信息。本条目解释了DILI是如何概念化和研究的，并非个体监测、诊断或治疗决策的依据。

Epidemiology

特异质性DILI在每份处方中是罕见的，但总体而言，它是药物引起的急性肝衰竭最常见的原因之一，也是药物撤市的主要原因。对乙酰氨基酚是内源性、剂量相关性肝毒性的常见原因。发病率估计因人群、所用定义和监测方法而异，许多轻度酶升高病例无需治疗即可自行消退（Lee, 2003）。

History

对药物可能损害肝脏的认识在20世纪的临床药理学中逐渐增长，并因对乙酰氨基酚过量的经验以及上市后肝毒性促使监管行动而得到加强。随后，机制和药物遗传学研究围绕反应性代谢产物、线粒体损伤和HLA相关免疫易感性重新定义了特异质性DILI（Tujios & Fontana, 2011; Russmann et al., 2010）。

Debates

特异质性DILI在上市前可预测性如何？

由于特异质性损伤罕见且依赖于宿主，它通常在批准前试验中难以发现；反应性代谢产物筛选、HLA关联和其他生物标志物能在多大程度上提前预测风险，仍然是一个活跃的问题。

Key figures

• William M. Lee
• Robert J. Fontana
• Jack Uetrecht
• Gerd A. Kullak-Ublick

Seminal works

• lee2003
• tujios2011

Frequently asked questions

内源性药物性肝损伤和特异质性药物性肝损伤有什么区别？

内源性损伤是剂量依赖性的且可预测的，对乙酰氨基酚过量是典型例子，在足够暴露下往往会影响大多数人。特异质性损伤罕见，在很大程度上不依赖于剂量，并取决于宿主特异性因素，如遗传和免疫反应。

为什么肝脏经常成为药物毒性的目标？

肝脏是药物代谢的主要场所，因此它会暴露于高浓度的药物以及药物分解过程中产生的反应性代谢产物，这些产物可能损伤肝细胞。