肝毒性与药物性肝损伤

肝毒性是由药物、草药产品或其他化学物质引起的肝脏损伤。由于肝脏是人体药物代谢的主要场所，它特别容易受到活性代谢物的侵害，因此药物性肝损伤（DILI）既是药物撤市的主要原因，也是急性肝衰竭的重要病因。

Definition

肝毒性，或药物性肝损伤，是指肝脏受损——从无症状的酶升高到肝细胞坏死和急性肝衰竭——可归因于接触药物、草药或膳食补充剂或其他外源性物质。

Scope

本主题涵盖化学物质引起的肝损伤模式、内源性（剂量依赖性、可预测）和特异质性（宿主依赖性、大部分不可预测）肝毒性之间的区别、肝细胞损伤的主要机制，以及DILI的识别和分类方法。它是一个参考和教育性条目，而非诊断或治疗指南。

Core questions

• 内源性药物性肝损伤与特异质性药物性肝损伤有何区别？
• 为什么肝脏特别容易受到化学损伤？
• 肝细胞性、胆汁淤积性和混合性损伤模式是如何定义的？
• 肝损伤如何归因于特定药物？

Key concepts

• 内源性（剂量依赖性）肝毒性
• 特异质性肝毒性
• 肝细胞性、胆汁淤积性与混合性损伤
• 活性代谢物与谷胱甘肽耗竭
• R值模式分类
• 海氏法则

Key theories

活性代谢物假说

许多肝毒素本身无毒，但通过肝酶（特别是细胞色素P450）生物活化为活性代谢物，这些代谢物与细胞蛋白结合，耗尽谷胱甘肽，并引发氧化应激和细胞死亡；对乙酰氨基酚是经此途径引起剂量依赖性损伤的典型例子。

Mechanisms

肝脏通过门静脉循环接收血液，并富含药物代谢酶，因此它暴露于高浓度的摄入化学物质及其产生的任何活性代谢物。内源性肝毒素，如过量对乙酰氨基酚，通过产生活性代谢物，耗尽保护性谷胱甘肽并损伤肝细胞，从而引起可预测的、剂量相关的损伤。特异质性损伤在很大程度上与剂量无关，并取决于宿主因素，包括免疫和适应性反应，这使得任何特定药物引起的损伤都很少见，但总体而言却很重要；提出的机制包括活性代谢物对蛋白质的半抗原化、线粒体损伤和适应性免疫激活（Lee, 2003; Tujios & Fontana, 2011）。

Clinical relevance

药物性肝损伤是药物开发和药物警戒中的一个主要问题，也是急性肝衰竭的一个公认原因。海氏法则（Hy's Law）的概念——即伴有黄疸的肝细胞损伤预示着严重的预后——说明了肝功能异常模式如何被解释为安全信号。本条目描述了肝毒性是如何被理解和分类的，并非个体诊断或治疗决策的依据。

Epidemiology

在美国一项大型前瞻性登记研究中，抗菌药物是特异质性药物性肝损伤中最常见的致病药物类别，草药和膳食补充剂在病例中占有相当大的比例；少数患者出现持续性或严重损伤（Chalasani et al., 2008）。对乙酰氨基酚中毒是许多国家急性肝衰竭的一个主要可识别原因。

History

对药物肝毒性的系统理解在很大程度上归功于Hyman Zimmerman，他对伴随肝细胞损伤的黄疸的观察被编纂为海氏法则（Hy's Law）。美国药物性肝损伤网络等前瞻性登记研究随后描述了当代实践中特异质性损伤的原因和结果（Chalasani et al., 2008）。

Debates

如何预测特异质性药物性肝损伤？

由于特异质性损伤罕见且依赖于宿主因素，因此在上市前试验中难以检测；代谢、线粒体和免疫机制的相对贡献，以及遗传风险标志物的价值，仍然是活跃的研究问题。

Key figures

• William Lee
• Robert Fontana
• Naga Chalasani
• Hyman Zimmerman

Seminal works

• lee-2003
• chalasani-2008

Frequently asked questions

内源性肝毒性与特异质性肝毒性有何区别？

内源性肝毒性是剂量依赖性的，并且在很大程度上是可预测的，例如对乙酰氨基酚过量。特异质性肝毒性在很大程度上与剂量无关，取决于宿主因素，并且对于任何特定药物来说都是罕见且难以预测的。

为什么肝脏经常是药物损伤的器官？

肝脏通过门静脉循环接收摄入的化学物质，并且是药物代谢的主要场所，因此它既暴露于高浓度的药物，也暴露于其产生的活性代谢物。