生物制药和重组蛋白

生物制药和重组蛋白是大型治疗分子——包括激素、酶、凝血因子和单克隆抗体——它们是在活细胞中而非通过化学合成生产的。它们的尺寸和三维折叠结构使其与小分子药物区别开来：它们通常通过注射给药，对生产过程敏感，并且主要作用于细胞外和细胞表面靶点。

Definition

生物制药（重组蛋白）药物是一种治疗剂，由高分子量的蛋白质或肽组成，通过重组DNA技术在活体生物系统中生产，其活性取决于其折叠的三维结构和翻译后修饰。

Scope

本主题涵盖蛋白质生物制药的结构类别：它们在化学和物理上与小分子有何区别，重组生产和翻译后修饰如何塑造它们，以及治疗性蛋白质所属的药理学类别。它是对结构类别的参考和教育性概述，不提供任何生物制剂的临床选择或给药指导。

Core questions

• 蛋白质生物制药在结构上与小分子药物有何不同？
• 为什么生产过程对重组蛋白的性质影响如此之大？
• 哪些药理学类别组织了治疗性蛋白质？
• 折叠和翻译后修饰如何影响蛋白质药物的功能？

Key concepts

• 高分子量大分子
• 重组DNA表达
• 蛋白质折叠和高级结构
• 翻译后修饰（例如糖基化）
• 单克隆抗体
• 肠外给药
• 免疫原性
• 生物类似药

Mechanisms

蛋白质生物制药在工程化细胞中表达，然后进行折叠、修饰和纯化；它们的治疗活性取决于精确的三维结构，而非简单的化学式。Leader及其同事根据药理学功能对治疗性蛋白质进行分组——替代缺陷或异常蛋白质、增强通路、提供新功能或递送或靶向其他药物——这种分类方案组织了该类别。由于活性与折叠以及糖基化等翻译后修饰（Walsh和Jefferis对此进行了描述）相关，生产条件可以改变产品的行为，使得生产过程成为分子不可或缺的一部分。Dill和MacCallum所调查的蛋白质折叠问题（即从序列预测结构的基本困难）解释了为什么这些药物需要通过经验进行表征，以及为什么高级结构受到如此严格的控制。

Clinical relevance

生物制剂已成为免疫学、肿瘤学和代谢疾病等领域治疗的核心，其结构类别解释了注射给药以及免疫原性和生物类似药相关性等实际特征。本条目描述了蛋白质药物作为一类药物的化学和结构性质，并非选择、剂量或给药任何生物制剂的依据。

Evidence & guidelines

治疗性蛋白质的分类借鉴了对蛋白质治疗药理学有影响力的综述，以及描述重组生产和翻译后修饰的生物技术文献。生物制剂和生物类似药的监管框架为其表征提供了实用标准，尽管这些标准超出了本条目的描述范围。

History

生物制药时代始于20世纪80年代初的重组人胰岛素，这是第一种通过重组DNA技术生产的治疗性蛋白质，随后是重组激素、生长因子和凝血因子。单克隆抗体工程的出现极大地扩展了该类别，蛋白质现在是新疗法中一个主要且不断增长的份额，随着早期生物制剂专利的到期，生物类似药也随之出现。

Debates

如何证明复杂的生物制剂与参照产品“高度相似”？

由于蛋白质药物的特性与其生产过程和高级结构密不可分，因此定义和证明生物类似性——在没有相同合成的情况下，具有足够的结构和功能相似性——仍然是一个科学和监管挑战。

Key figures

• Benjamin Leader
• David Golan
• Gary Walsh
• Ken Dill

Seminal works

• leader-2008
• walsh-2006

Frequently asked questions

什么是生物制药或重组蛋白药物？

它是一种大型蛋白质治疗剂——例如激素、酶、凝血因子或单克隆抗体——通过重组DNA技术在活细胞中生产，其活性取决于其折叠的三维结构。

为什么蛋白质药物通常是注射而不是口服？

它们的大尺寸和蛋白质性质意味着它们吸收不良，并且会在胃肠道中降解，因此与大多数小分子药物不同，它们通常通过肠外给药。