治疗性抗体和单克隆抗体技术

单克隆抗体是具有单一明确特异性、可无限量生产的抗体，这得益于杂交瘤技术以及后来的重组工程技术。它们已成为不可或缺的实验室试剂和现代生物治疗药物中最重要的类别之一，利用天然抗体的识别和效应功能来实现预设目的。

Definition

单克隆抗体是由克隆细胞系产生的一种具有单一明确特异性的抗体；单克隆抗体技术包括从杂交瘤融合开始，延伸到重组工程，用于生成、人源化和定制此类抗体的方法。

Scope

本主题涵盖单克隆抗体的原理、杂交瘤方法、降低免疫原性的工程步骤（嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体）、重组展示技术，以及如何调整Fc区特性以实现效应或非效应作用。它将治疗性抗体作为参考的技术和机制，不提供剂量或治疗建议。

Core questions

• 杂交瘤方法如何产生单一明确的抗体特异性？
• 为什么以及如何将鼠源抗体人源化用于治疗？
• 展示技术如何产生全人源抗体？
• Fc区如何进行工程改造以增强或沉默效应功能？

Key concepts

• 杂交瘤技术
• 克隆（单一特异性）抗体
• 嵌合抗体和人源化抗体
• 全人源抗体
• 互补决定区移植
• 噬菌体和重组展示
• Fc区工程
• 免疫原性

Mechanisms

Köhler和Milstein的杂交瘤方法将产生抗体的B细胞与永生化的骨髓瘤细胞融合，产生一种既能无限期存活又能分泌单一特异性抗体的杂交瘤，该杂交瘤可以被筛选并作为克隆进行培养。由于早期的单克隆抗体是鼠源的，并在患者体内引起抗鼠反应，工程技术逐渐用人源序列取代鼠源序列：嵌合抗体保留鼠源可变区和人源恒定区，人源化抗体仅将鼠源互补决定区移植到人源框架上，而全人源抗体则通过展示文库或转基因系统获得。Fc区可以进行工程改造，以增强抗体依赖性细胞毒性（antibody-dependent cytotoxicity）和补体激活（complement activation）等效应功能，或者在仅需要中和或受体阻断时使其沉默，Fc区特性也影响半衰期。

Clinical relevance

单克隆抗体广泛应用于肿瘤学、自身免疫和炎症性疾病、感染以及诊断领域，其同种型和Fc工程的选择反映了所需的机制。本主题描述了这些药物是如何构建的以及它们的机制如何与抗体生物学相关；它不是处方信息或个体化治疗指导的来源。

History

Köhler和Milstein于1975年发明的杂交瘤方法获得了诺贝尔奖，使明确的单克隆抗体成为常规。鼠源抗体的免疫原性随后推动了20世纪80年代嵌合抗体和人源化抗体的开发，互补决定区移植和展示技术在随后的几年中实现了人源抗体，而Fc工程技术则在近期发展，共同构成了当代抗体治疗药物的格局。

Key figures

• Georges Köhler
• César Milstein
• Greg Winter
• Janice Reichert

Seminal works

• kohler-milstein-1975
• jones-1986

Frequently asked questions

是什么使抗体成为单克隆抗体？

它由单一克隆细胞系产生，因此具有单一明确的特异性和结构，这与血清中存在的多种抗体混合物不同。

为什么治疗性抗体要进行人源化？

最初在小鼠体内产生的抗体可能会引发针对外源小鼠序列的免疫反应；人源化通过用人源序列替换大部分或全部小鼠序列，通常仅将抗原结合环移植到人源框架上，以降低免疫原性。