蛋白质合成抑制剂类抗生素
蛋白质合成抑制剂类抗生素是抗菌药物，通过结合细菌核糖体并阻断翻译过程中的一个或多个步骤发挥作用，翻译是将信使RNA读取为蛋白质的过程。由于细菌70S核糖体在结构上与真核80S核糖体不同，这些药物可以在不同程度上抑制细菌生长，同时保留宿主自身的蛋白质合成。
Definition
蛋白质合成抑制剂类抗生素是结合细菌核糖体（30S或50S亚基，或它们之间的界面）并干扰起始、氨酰-tRNA选择、肽键形成或转位，从而阻止细菌蛋白质合成的药物。
Scope
本领域介绍了作用于核糖体的主要药物类别：氨基糖苷类、大环内酯类和林可酰胺类、四环素类和甘氨酰环素类，以及恶唑烷酮类，同时阐述了核糖体结合的结构基础以及区分细菌与宿主翻译的选择性。它将这些药物作为按作用机制组织的药理学参考分组，而非处方指导。
Sub-topics
Core questions
- 各类核糖体抗生素阻断翻译的哪个步骤？
- 细菌核糖体的哪些结构特征使其相对于宿主核糖体成为选择性药物靶点？
- 为什么有些靶向核糖体的药物是杀菌剂，而另一些是抑菌剂？
- 细菌如何对靶向核糖体的抗生素产生耐药性？
Key concepts
- 细菌70S核糖体（30S和50S亚基）
- 选择性毒性
- 30S结合剂（氨基糖苷类、四环素类）
- 50S结合剂（大环内酯类、林可酰胺类、恶唑烷酮类）
- 肽酰转移酶中心
- 杀菌作用与抑菌作用
- 靶点修饰和核糖体保护作为耐药机制
Mechanisms
翻译过程包括起始、延伸（氨酰-tRNA的解码、肽酰转移酶中心形成肽键以及转位）和终止，所有这些都由两个核糖体亚基完成。靶向核糖体的抗生素在不同位点拦截这些步骤：结合小（30S）亚基的药物干扰解码保真度或氨酰-tRNA结合，而结合大（50S）亚基的药物则阻碍肽酰转移酶中心或新生肽出口通道。30S和50S亚基以及与抗生素复合的亚基的高分辨率结构揭示了这些药物的结合位置以及它们如何扰乱功能，提供了支持这类药物作用机制的结构解释。
Clinical relevance
靶向核糖体的抗生素在抗菌药物中占很大比例，理解其共同机制有助于阐明为何不同类别在抗菌谱、杀菌与抑菌行为以及特有的不良反应和耐药模式上存在差异。本条目描述了这类药物的药理学基础，以供参考和教育；它并非针对个体患者选择或剂量抗生素的指南。
Evidence & guidelines
本领域的机制基础建立在抗生素-核糖体相互作用的生化研究以及细菌核糖体及其与抗生素复合物的原子分辨率晶体结构上。标准药理学参考资料汇编了类别层面的药理学，而结构研究则确定了结合位点的归属。
History
链霉素是第一种临床上有效的靶向核糖体的抗生素，出现于20世纪40年代，随后的二十年间又陆续出现了其他类别（四环素类、大环内酯类、林可酰胺类）。在那段时期的大部分时间里，结合位点是通过生化和遗传研究间接推断的。2000年左右，30S和50S核糖体亚基的原子分辨率结构以及随后抗生素结合复合物的确定，通过精确显示每个类别结合的位置，彻底改变了该领域，这项工作获得了2009年诺贝尔化学奖的认可。
Key figures
- Venkatraman Ramakrishnan
- Thomas A. Steitz
- Ada E. Yonath
- Harry F. Noller
Related topics
Seminal works
- ban-2000
- wimberly-2000
- schlunzen-2001
Frequently asked questions
- 抗生素如何在不阻断患者自身蛋白质合成的情况下阻断细菌蛋白质合成？
- 细菌核糖体（70S，由30S和50S亚基组成）在结构上与人类细胞质核糖体（80S）不同，因此这些药物结合细菌核糖体上存在但在宿主核糖体上不存在或结合效果差的位点。这种选择性是相对而非绝对的，这也是其中一些药物具有特有毒性的原因之一。
- 所有靶向核糖体的抗生素都是杀菌剂吗？
- 不是。许多是抑菌剂（它们阻止生长），而有些类别，特别是氨基糖苷类，通常是杀菌剂。这种区别反映了结合事件如何影响核糖体和细胞，也是区分这些类别特征之一。