细胞凋亡与程序性细胞死亡

细胞凋亡是一种受调控的、能量依赖的细胞死亡形式，细胞以有序的方式自我分解并被清除，而不会引起炎症。它于1972年首次被命名，对正常的发育、组织稳态和免疫调节至关重要，其失调会导致癌症、退行性疾病和自身免疫性疾病。细胞凋亡是典型的程序性细胞死亡，其受控的形态和免疫沉默的清除方式使其有别于坏死。

Definition

细胞凋亡是一种受调控的程序性细胞死亡形式，细胞激活内在的自杀程序，浓缩并碎裂成膜包裹的凋亡小体，这些小体被吞噬细胞清除而不会引起炎症，主要通过半胱天冬酶蛋白酶级联反应执行。

Scope

本主题涵盖细胞凋亡的形态学、其两个主要的起始途径——内源性（线粒体）途径和外源性（死亡受体）途径——BCL-2蛋白家族和半胱天冬酶（caspases）的核心作用，以及凋亡小体的清除。它将细胞凋亡置于更广泛的程序性细胞死亡范畴内，而将坏死和自噬留给相关主题。

Core questions

• 内源性途径和外源性途径如何触发细胞凋亡？
• BCL-2家族蛋白和线粒体通透性起什么作用？
• 半胱天冬酶如何执行死亡程序？
• 为什么细胞凋亡具有免疫沉默性，凋亡细胞如何被清除？

Key concepts

• 内源性（线粒体）途径
• 外源性（死亡受体）途径
• BCL-2蛋白家族
• 线粒体外膜通透性（MOMP）
• 半胱天冬酶级联反应（起始和效应）
• 凋亡小体和胞葬作用
• 发育和稳态中的细胞凋亡

Mechanisms

细胞凋亡通过两条汇聚的途径进行。内源性途径响应内部应激，例如DNA损伤、生长因子撤离和氧化应激；促凋亡和抗凋亡BCL-2家族蛋白的平衡决定线粒体外膜通透性（MOMP），这会释放细胞色素c并组装凋亡小体以激活起始半胱天冬酶-9。外源性途径在死亡配体与细胞表面死亡受体结合时被触发，募集接头蛋白并激活起始半胱天冬酶-8。两条途径都汇聚于效应半胱天冬酶（如半胱天冬酶-3），它们裂解结构蛋白和调节蛋白，产生特征性变化：细胞收缩、染色质浓缩、核小体间DNA片段化以及膜出泡形成凋亡小体。磷脂酰丝氨酸在外膜上的暴露会向吞噬细胞发出信号，使其在凋亡小体内容物泄漏之前将其吞噬（胞葬作用），从而保持过程的非炎症性。

Clinical relevance

细胞凋亡是理解许多疾病的核心：细胞凋亡不足会使本应死亡的细胞存活，从而导致癌症和自身免疫性疾病，而过度凋亡则会导致神经退行性疾病和缺血性损伤。它也是许多细胞毒性疗法在细胞水平上作用的基础。本条目描述了机制以供参考，不提供诊断标准或治疗建议。

Evidence & guidelines

区分细胞凋亡与其他死亡模式的分子标准已在细胞死亡命名委员会的共识中得到巩固，该共识建立在数十年来对半胱天冬酶和BCL-2家族的遗传学和生物化学研究基础上。

History

细胞凋亡一词由Kerr、Wyllie和Currie于1972年提出，用于描述在组织中观察到的一种独特的、受控的细胞死亡模式。随后，对线虫秀丽隐杆线虫的遗传学研究确定了程序性细胞死亡的保守核心机制，1990年代的生物化学研究定义了半胱天冬酶级联反应和调节性BCL-2家族，从而确立了细胞凋亡作为生物学和医学中一个核心的、受遗传调控的过程。

Debates

细胞凋亡与其他受调控的死亡模式能有多大程度的明确区分？

随着坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡的发现，细胞死亡程序之间的界限变得不那么严格，凋亡和非凋亡途径可能会重叠或根据关键效应物的可用性而转换，这使得曾经清晰的二分法变得复杂。

Key figures

• John Kerr
• Andrew Wyllie
• Alastair Currie
• Robert Horvitz
• Douglas Green

Seminal works

• kerr-1972
• youle-strasser-2008
• kalkavan-green-2018

Frequently asked questions

细胞凋亡和坏死有什么区别？

细胞凋亡是一种受调控的、能量依赖的程序，它将细胞整齐地分解成膜包裹的凋亡小体，并在没有炎症的情况下被清除，而坏死则涉及膜破裂、内容物泄漏和炎症；坏死通常是对严重损伤的反应，尽管有些坏死也是受调控的。

细胞凋亡在癌症中为什么重要？

癌细胞经常逃避细胞凋亡，使得受损或异常细胞得以存活和增殖；对程序性细胞死亡的抵抗被认为是恶性肿瘤的一个标志。