BCL-2家族蛋白与线粒体凋亡

BCL-2家族蛋白通过控制线粒体外膜是否通透，调控细胞凋亡的内在（线粒体）途径。促生存成员和促死亡成员之间的平衡决定了细胞是否跨过阈值而走向死亡。

Definition

BCL-2家族蛋白是一组结构相关的调节因子，它们共享BCL-2同源（BH）结构域，包括抗凋亡成员、促凋亡效应成员和促凋亡BH3-only成员，它们之间的净相互作用控制着线粒体外膜通透性，从而控制内在凋亡途径。

Scope

本条目涵盖了BCL-2家族的三种功能类别，它们如何调节线粒体外膜通透性、细胞色素c和其他凋亡原性因子（apoptogenic factors）的释放，以及这种内在途径如何与凋亡机制的其余部分整合。它补充了关于半胱天冬酶（caspases）和死亡受体（death receptors）的条目。这是一个机制性参考条目，而非临床指导。

Core questions

• BCL-2家族成员如何决定细胞的存活或死亡？
• BCL-2家族的三种功能类别是什么？它们如何相互作用？
• 线粒体外膜是如何通透的？
• 这种内在途径如何与半胱天冬酶激活相联系？

Key concepts

• 抗凋亡成员（例如，BCL-2, BCL-XL, MCL-1）
• 促凋亡效应因子（BAX, BAK）
• BH3-only蛋白（例如，BID, BIM, PUMA, NOXA）
• 线粒体外膜通透性（MOMP）
• 细胞色素c释放
• BH3结构域相互作用
• 存活阈值与死亡承诺

Mechanisms

该家族包括促进细胞存活的抗凋亡成员、能够使线粒体外膜通透的促凋亡效应因子BAX和BAK，以及作为应激上游传感器的BH3-only蛋白（Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010）。当促死亡信号占主导时，BAX和BAK寡聚化（oligomerize）使线粒体外膜通透，将细胞色素c和其他因子释放到细胞质中；细胞色素c随后驱动凋亡小体（apoptosome）组装和caspase-9激活，将BCL-2家族与执行者半胱天冬酶（executioner caspases）联系起来（Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004）。促凋亡和抗凋亡成员的相对丰度及其结合相互作用设定了一个阈值，决定细胞是否走向死亡。

Clinical relevance

抗凋亡BCL-2家族成员的过表达有助于癌细胞逃避死亡和抵抗治疗，这也是该家族成为理解凋亡逃逸以及模拟BH3-only蛋白的药物背后原理的核心概念（Youle & Strasser, 2008）。本条目描述的是机制，并非个体治疗决策的依据。

Evidence & guidelines

内容反映了BCL-2家族和线粒体凋亡的基础性及综合性综述（Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010; Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004）。它是机制性参考材料，而非临床实践指南。

History

BCL-2最初被鉴定为一种原癌基因，它促进细胞存活而非增殖，从而将癌症重新定义为部分是细胞死亡缺陷的疾病。随后的研究定义了该家族的促凋亡和抗凋亡成员、BH3-only传感器，以及BAX/BAK在线粒体通透中的作用，确立了内在途径作为一种受调控的生死决定（Gross et al., 1999; Youle & Strasser, 2008）。

Key figures

• Richard J. Youle
• Andreas Strasser
• Douglas R. Green
• Stanley J. Korsmeyer
• Guido Kroemer

Seminal works

• youle-strasser-2008
• gross-1999
• green-kroemer-2004

Frequently asked questions

BCL-2家族如何决定细胞是否死亡？

促生存的抗凋亡成员与促凋亡效应因子和BH3-only传感器之间的平衡设定了一个阈值；当促死亡成员占主导时，线粒体外膜通透，细胞走向凋亡。

什么是线粒体外膜通透性？

它是BAX/BAK介导的事件，导致细胞色素c和其他凋亡原性因子从线粒体释放，从而在内在途径中触发凋亡小体形成和半胱天冬酶激活。