自噬与巨自噬

自噬是一种保守的分解代谢过程，细胞通过该过程隔离自身的细胞质成分——受损细胞器、蛋白质聚集体和大部分胞质溶胶——并将其递送至溶酶体进行降解和回收。巨自噬是主要且研究最深入的形式，它将货物包裹在一个双膜自噬体中，该自噬体与溶酶体融合。作为对营养应激的适应性反应和质量控制机制，自噬促进细胞存活，但它也与细胞死亡途径和疾病相互关联。

Definition

自噬是一种溶酶体依赖的分解代谢过程，细胞通过该过程降解和回收自身成分；在巨自噬中，细胞质货物被包裹在一个双膜自噬体中，该自噬体与溶酶体融合进行降解。

Scope

本主题涵盖巨自噬的步骤（诱导、成核、自噬体形成和溶酶体融合）、调节它的代谢信号（特别是mTOR和AMPK）、其在细胞内务管理和应激存活中的作用，以及其与衰老和疾病的相关性。它区分了自噬主要的存活功能与其在细胞死亡中更具争议的作用，后者将其与细胞凋亡和坏死主题联系起来。

Core questions

• 自噬体是如何形成并递送至溶酶体的？
• 哪些营养和能量信号会开启和关闭自噬？
• 自噬如何作为质量控制和存活机制发挥作用？
• 自噬何时支持细胞存活，何时促成细胞死亡？

Key concepts

• 巨自噬
• 自噬体和自噬溶酶体
• ATG（自噬相关）基因
• mTOR信号通路
• AMPK能量感应
• 选择性自噬（例如，线粒体自噬）
• 细胞保护性自噬与细胞毒性自噬

Mechanisms

巨自噬分阶段进行：隔离膜（吞噬泡）成核、延伸并围绕货物闭合，形成双膜自噬体，然后自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，其中内容物被降解，构建块被回收。该过程由自噬相关（ATG）蛋白控制，并受营养和能量状态调节：当营养充足时，mTOR复合物抑制自噬，而能量传感器AMPK在能量应激下激活自噬，因此饥饿或应激会驱动自我消化协调增加。选择性形式针对特定货物，例如受损线粒体（线粒体自噬），提供质量控制。通过清除聚集体和功能失调的细胞器以及释放营养物质，自噬通常促进存活，但过度或失调的自噬也可能伴随或促成细胞死亡。

Clinical relevance

自噬与多种疾病有关，包括神经退行性疾病（其中蛋白质聚集体清除受损导致病理）、感染和免疫以及癌症（在癌症中，自噬根据具体情况可能具有保护作用或支持肿瘤细胞）。它也与衰老有关。本条目描述了机制以供参考，不提供诊断标准或治疗建议。

Evidence & guidelines

对自噬的理解建立在分子遗传学和细胞生物学的基础上，并在主要综述中得到巩固；ATG基因的鉴定和该途径的解析获得了2016年诺贝尔生理学或医学奖，授予大隅良典。

History

细胞内容物的溶酶体降解最早由Christian de Duve描述，他在1960年代创造了“自噬”一词。分子机制一直不清楚，直到大隅良典在1990年代通过酵母遗传筛选鉴定了自噬相关（ATG）基因，这项工作获得了2016年诺贝尔奖，并开启了自噬在发育、免疫、神经退行性疾病、癌症和衰老中作用的研究领域。

Debates

自噬是杀死细胞还是保护细胞？

自噬主要是一种存活机制，但在某些情况下，广泛的自噬活动伴随着垂死的细胞，这提出了一个悬而未决的问题，即“自噬性细胞死亡”是真正的死亡途径还是主要是一种失败的存活尝试。

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Beth Levine
• Daniel Klionsky
• Guido Kroemer
• Noboru Mizushima

Seminal works

• mizushima-2008
• levine-kroemer-2008
• dikic-elazar-2018

Frequently asked questions

自噬和细胞凋亡有什么区别？

细胞凋亡是一种受调节的细胞死亡程序，它分解细胞，而自噬主要是一种分解代谢回收过程，帮助细胞在应激下存活；这两种途径相互关联并可以相互影响，但自噬并非默认的死亡机制。

巨自噬与广义上的自噬有何不同？

自噬是几种溶酶体自我降解途径的总称；巨自噬是主要形式，其中双膜自噬体包裹货物并将其递送至溶酶体，这与微自噬和伴侣蛋白介导的自噬不同。