阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是痴呆症最常见的神经退行性病因，这是一种进行性疾病，其特征是脑内淀粉样蛋白-β斑块和tau蛋白神经原纤维缠结的积累，以及记忆和其他认知能力的逐渐丧失。它通常始于近期记忆受损，并随着时间的推移，逐渐影响语言、推理、定向力以及独立生活能力。

Definition

阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，其神经病理学定义为细胞外淀粉样蛋白-β斑块和细胞内过度磷酸化tau蛋白的神经原纤维缠结，伴有突触和神经元丢失；临床上表现为以遗忘为主（或较不常见的非典型）的痴呆综合征。

Scope

本条目涵盖阿尔茨海默病的定义性神经病理学、淀粉样蛋白和tau蛋白假说、临床综合征及其典型和非典型表现、向基于生物标志物的生物学定义转变，以及该疾病的流行病学。它是一个关于阿尔茨海默病如何被理解和分类的参考概述，而非针对任何个体的诊断或治疗指南。

Core questions

• 淀粉样蛋白-β和tau蛋白病理如何相互关联并与症状相关？
• 为什么病理学往往在临床症状出现前多年？
• 该疾病应如何定义：通过临床综合征，还是通过生物标志物进行生物学定义？
• 临床表现和疾病进展速度的异质性如何解释？

Key concepts

• 淀粉样蛋白-β斑块
• 神经原纤维缠结和过度磷酸化tau蛋白
• AT(N)生物标志物分类
• 遗忘型和非典型（例如，后部皮层萎缩型、失语型）表现
• 临床前、轻度认知障碍期和痴呆期
• APOE epsilon-4风险等位基因
• 伴有脑血管和其他改变的混合病理

Key theories

淀粉样蛋白级联假说

淀粉样蛋白-β的积累和聚集被认为是早期、起始事件，触发下游级联反应，包括tau蛋白病理、神经炎症、突触丢失和神经退行性变，尽管精确的因果序列和治疗意义仍有争议。

生物标志物生物学定义

NIA-AA研究框架建议通过淀粉样蛋白、tau蛋白和神经退行性变（AT(N)系统）的生物标志物来定义活体阿尔茨海默病，而非仅凭临床综合征，将其视为一个生物学连续体。

Mechanisms

阿尔茨海默病涉及淀粉样蛋白-β在细胞外聚集成斑块，以及过度磷酸化tau蛋白在细胞内聚集成神经原纤维缠结，伴随着突触功能障碍、神经炎症和进行性神经元丢失，尤其是在内侧颞叶和联络皮层。Tau蛋白病理以一种刻板的拓扑模式扩散，这与认知缺陷的演变相关，而淀粉样蛋白负荷则更早且更弥散地积累。淀粉样蛋白级联假说将淀粉样蛋白视为上游触发因素；生物标志物框架将淀粉样蛋白、tau蛋白和神经退行性变的独立贡献形式化，并认识到混合病理很常见，尤其是在老年患者中（Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018; Dugger & Dickson, 2017）。

Clinical relevance

阿尔茨海默病是痴呆症的主要病因，也是认知评估、神经影像学以及日益增多的液体和影像生物标志物被用于表征认知衰退的主要原因。诊断框架区分了临床前、轻度认知障碍期和痴呆期，并识别非典型表现。本条目解释了该疾病如何被概念化和评估；它不是个体诊断或治疗决策的依据。

Epidemiology

阿尔茨海默病估计占全球痴呆症病例的大多数，其患病率随年龄增长而急剧上升。由于它与年龄密切相关，随着人口老龄化，受影响人群的绝对数量正在增加，使其成为全球神经系统疾病负担的一个主要且日益增长的贡献者（Scheltens et al., 2021）。

History

阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）于1906-1907年描述了一名进行性痴呆、斑块和缠结患者的临床病理特征。在20世纪，该疾病被认为是痴呆症的常见原因，而非罕见的早老性疾病，而淀粉样蛋白-β和tau蛋白作为斑块和缠结的分子组成部分的鉴定，连同淀粉样蛋白级联假说，从分子层面重新定义了它。最近，诊断标准已从纯粹的临床定义（McKhann et al., 2011）转向基于生物标志物的生物学定义（Jack et al., 2018）。

Debates

淀粉样蛋白在病因和治疗中的核心作用如何？

淀粉样蛋白级联假说指导了许多研究和治疗开发，但淀粉样蛋白降低干预措施的临床效果有限且存在争议，使得淀粉样蛋白和tau蛋白的相对因果作用以及最佳治疗靶点仍在积极辩论中。

阿尔茨海默病应按生物学还是临床定义？

通过生物标志物定义疾病可以在症状出现之前识别它，并使研究更加精确，但这引发了关于将具有异常生物标志物但无症状的人标记为患病的问题，需要在生物学精确性与临床意义之间取得平衡。

Key figures

• Alois Alzheimer
• John Hardy
• Clifford R. Jack
• Dennis Dickson
• Philip Scheltens

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• mckhann-2011

Frequently asked questions

阿尔茨海默病与痴呆症相同吗？

不。痴呆症是一种获得性、进行性认知衰退的临床综合征，有多种病因；阿尔茨海默病是该综合征最常见的单一病因，但其他疾病（血管性、额颞叶性、路易体和混合病理）也会导致痴呆症。

阿尔茨海默病大脑的标志性变化是什么？

两个决定性的微观特征是细胞外淀粉样蛋白-β斑块和由过度磷酸化tau蛋白组成的细胞内神经原纤维缠结，伴有突触和神经元丢失，在记忆相关和联络皮层区域最为显著。