HLA相关严重不良反应

某些严重的、免疫介导的药物不良反应与特定的人类白细胞抗原（HLA）等位基因密切相关。这些等位基因编码将肽和小分子呈递给T细胞的分子，使携带者易患药物超敏反应综合征和严重皮肤反应，使其成为药物基因组学中临床可操作性最强的例子之一。

Definition

HLA相关严重不良反应是药物引起的免疫反应，其风险强烈取决于特定HLA I类或II类等位基因的携带，这些等位基因将药物或其代谢物呈递给T细胞。

Scope

本主题涵盖了主要的HLA-药物关联及其免疫学解释模型：HLA等位基因如何对特定药物的特定反应赋予高相对风险。它涉及阿巴卡韦、卡马西平和别嘌醇的标志性关联，风险等位基因在不同人群中的变异，以及支持预测性筛查的证据。本内容为参考教育性质，不提供检测或处方指导。

Core questions

• 哪些HLA等位基因与哪些药物反应有可靠关联？
• HLA分子如何介导小分子药物的识别？
• 为什么相同的等位基因在不同祖先人群中会赋予不同的群体水平风险？
• 哪些证据支持对特定的HLA-药物对进行筛查？

Key concepts

• HLA I类和II类限制
• HLA-B*57:01与阿巴卡韦超敏反应
• HLA-B*15:02与卡马西平引起的史蒂文斯-约翰逊综合征
• HLA-B*58:01与别嘌醇严重皮肤反应
• 筛查的阴性预测值和阳性预测值
• 人群特异性等位基因频率

Key theories

HLA限制性药物呈递的改变库/药理学相互作用模型

提出的机制解释了HLA等位基因如何触发药物特异性T细胞反应：药物或代谢物可能在HLA肽结合槽内结合并改变所显示的自身肽库，或与HLA和T细胞受体非共价相互作用；阿巴卡韦-HLA-B*57:01关联是等位基因特异性结合的典范。

Mechanisms

HLA分子作为正常免疫监视的一部分，将肽呈递给T细胞。在HLA相关的药物反应中，特定的等位基因可以容纳药物或其活性代谢物，这可以通过在肽结合槽内结合并改变所显示的自身肽库，或通过直接与HLA分子和T细胞受体相互作用来实现。这会产生药物特异性细胞毒性T细胞反应，从而导致组织损伤，最明显的是在皮肤和黏膜。这些相互作用的精细特异性解释了为什么单个等位基因可以对一种药物的反应赋予高相对风险，而对其他药物则无关紧要。

Clinical relevance

HLA-药物关联是少数具有足够高效应量以指导处方前检测策略的药物基因组学发现之一，它们说明了基因型与严重药物毒性之间的关系。本条目解释了这些关联及其证据基础，以供教育评估；关于检测或处方的决定属于临床医生，应遵循当前的当地指南，不属于本条目的范围。

Epidemiology

HLA-药物关联的强度和临床价值取决于等位基因在人群中的频率。HLA-B*15:02在一些东南亚和东亚人群中常见，而在欧洲人中罕见，因此卡马西平相关的史蒂文斯-约翰逊综合征风险和筛查的价值也因此而异。HLA-B*57:01携带是阿巴卡韦超敏反应在不同人群中的基础，而HLA-B*58:01与别嘌醇引起的严重皮肤反应相关，在某些亚洲人群中频率更高。

Evidence & guidelines

证据包括病例对照发现研究和至少一项随机筛查试验：PREDICT-1证明前瞻性HLA-B*57:01筛查消除了免疫学证实的阿巴卡韦超敏反应。临床药物基因组学实施联盟已发布HLA基因型与卡马西平/奥卡西平的指南，将这些关联转化为结构化建议，这些建议超出了此处提供的个性化建议。

History

该领域始于2002年病例对照研究发现HLA-B*57:01与阿巴卡韦超敏反应相关，随后在2004-2005年几乎立即确定HLA-B*15:02是卡马西平引起的史蒂文斯-约翰逊综合征的标志物，以及HLA-B*58:01是别嘌醇反应的标志物。2008年的PREDICT-1试验随后提供了随机证据，表明筛查可以预防严重反应，从而确立了HLA检测作为可操作药物基因组学的典范。

Debates

筛查阈值应如何考虑人群等位基因频率？

由于风险等位基因频率在不同祖先人群中差异很大，因此需要检测的人数和筛查的成本效益因人群而异，建议必须平衡高阴性预测值与适度的阳性预测值。

Key figures

• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Wen-Hung Chung
• Shuen-Iu Hung

Seminal works

• mallal-2002
• mallal-2008
• chung-2004
• hung-2005

Frequently asked questions

为什么HLA等位基因只对一种药物的反应有易感性？

因为HLA分子必须物理上容纳该特定药物或其代谢物才能将其呈递给T细胞；结构匹配是药物特异性的，因此给定的等位基因通常只对一种或少数几种药物而非所有药物赋予风险。

携带风险等位基因是否意味着一定会发生反应？

不是。大多数关联具有高阴性预测值，因此没有该等位基因在很大程度上排除了风险，但只有少数接触药物的携带者实际发生反应，因此阳性预测值要低得多。