Các yếu tố ghi, đọc và xóa dấu hiệu biểu sinh

Mô hình ghi-đọc-xóa là khuôn khổ tổ chức để quản lý các dấu hiệu biểu sinh cộng hóa trị. Các enzyme ghi tạo ra một dấu hiệu, các protein đọc nhận diện nó thông qua các mô-đun liên kết chuyên biệt và chuyển dịch nó thành một hiệu ứng xuôi dòng, và các enzyme xóa loại bỏ nó. Sự phân chia này giải thích cách các dấu hiệu chromatin có thể cụ thể, có thể diễn giải và có thể đảo ngược.

Definition

Các yếu tố ghi, đọc và xóa là ba lớp protein chức năng điều chỉnh các dấu hiệu biểu sinh: các yếu tố ghi là các enzyme thêm một dấu hiệu hóa học vào DNA hoặc histone, các yếu tố đọc là các protein có mô-đun liên kết nhận diện dấu hiệu và tuyển dụng bộ máy thực hiện, và các yếu tố xóa là các enzyme loại bỏ dấu hiệu.

Scope

Mục này bao gồm khuôn khổ khái niệm được chia sẻ bởi các hệ thống methyl hóa DNA và biến đổi histone: ba vai trò chức năng (ghi, đọc, xóa), các loại miền đọc giải mã các dấu hiệu và cách mô hình giải thích tính năng động và logic tổ hợp của việc đánh dấu chromatin. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Điều gì phân biệt một yếu tố ghi, một yếu tố đọc và một yếu tố xóa?
• Các miền đọc đạt được tính đặc hiệu cho các dấu hiệu cụ thể như thế nào?
• Khuôn khổ này giải thích tính đảo ngược của các dấu hiệu biểu sinh như thế nào?
• Các kết hợp dấu hiệu và yếu tố đọc tạo ra logic điều hòa như thế nào?

Key concepts

• Yếu tố ghi (enzyme thêm dấu hiệu)
• Yếu tố đọc (protein thực hiện liên kết dấu hiệu)
• Yếu tố xóa (enzyme loại bỏ dấu hiệu)
• Miền đọc: bromodomain, chromodomain, Tudor, PHD finger
• Nhận diện dấu hiệu tổ hợp
• Tính đảo ngược và điều hòa động

Key theories

Mã histone / logic ghi-đọc-xóa

Các dấu hiệu được tạo ra bởi các yếu tố ghi được giải mã bởi các protein đọc tuyển dụng các phức hợp thực hiện cụ thể, để các kết hợp biến đổi mang thông tin hướng dẫn; các yếu tố xóa làm cho tín hiệu này trở nên động và có thể đảo ngược.

Mechanisms

Các yếu tố ghi chuyển một nhóm hóa học vào một vị trí xác định - ví dụ như methyltransferase và acetyltransferase tác động lên histone, hoặc DNA methyltransferase tác động lên cytosine. Dấu hiệu sau đó được nhận diện bởi các yếu tố đọc, các protein mô-đun sử dụng các miền như bromodomain (acetyl-lysine), chromodomain và Tudor domain (methyl-lysine), và PHD finger để liên kết các dấu hiệu cụ thể và trạng thái methyl hóa; khi liên kết, các yếu tố đọc tuyển dụng bộ máy phiên mã, tái cấu trúc hoặc sửa chữa tạo ra kết quả chức năng. Các yếu tố xóa loại bỏ dấu hiệu - deacetylase, demethylase và con đường oxy hóa TET cho methyl hóa DNA - đưa chất nền trở lại trạng thái trước đó. Bởi vì các yếu tố đọc có thể yêu cầu các kết hợp dấu hiệu cụ thể, và bởi vì các yếu tố xóa liên tục chống lại các yếu tố ghi, hệ thống hoạt động như một mạng lưới tín hiệu động, tổ hợp chứ không phải là một tập hợp các nhãn tĩnh.

Clinical relevance

Các protein ghi, đọc và xóa là những đối tượng nghiên cứu và khám phá thuốc nổi bật vì chúng có thể được xử lý bằng enzyme hoặc mô-đun, và sự gián đoạn của chúng được mô tả trong nhiều bệnh. Mục này trình bày khuôn khổ như một nền tảng mô tả và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Khuôn khổ ghi-đọc-xóa được củng cố trong các bài đánh giá của Allis và Jenuwein và của Bannister và Kouzarides, dựa trên các công thức mã histone của Strahl và Allis và của Jenuwein và Allis. Tính đặc hiệu của yếu tố đọc đã được chứng minh về mặt hóa sinh, bao gồm cả các dẫn xuất cytosine bị oxy hóa bởi Spruijt và các đồng nghiệp; toàn bộ danh mục các yếu tố thực hiện cho nhiều dấu hiệu vẫn đang được lập danh mục.

History

Khuôn khổ này phát triển từ giả thuyết mã histone được đưa ra vào khoảng năm 2000-2001, đề xuất rằng các kết hợp dấu hiệu histone được ghi và đọc để xác định trạng thái chromatin. Khi các miền đọc acetyl- và methyl-lysine được đặc trưng về cấu trúc và các yếu tố xóa demethylase và deacetylase được xác định, từ vựng ghi-đọc-xóa ba phần đã trở thành cách tiêu chuẩn để mô tả việc quản lý dấu hiệu biểu sinh trên cả hệ thống DNA và histone.

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Brian Strahl
• Tony Kouzarides
• Michiel Vermeulen

Seminal works

• strahl-allis-2000
• jenuwein-allis-2001
• allis-jenuwein-2016

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa yếu tố ghi, yếu tố đọc và yếu tố xóa là gì?

Yếu tố ghi là một enzyme thêm một dấu hiệu biểu sinh, yếu tố đọc là một protein nhận diện dấu hiệu và tuyển dụng bộ máy để tạo ra một hiệu ứng, và yếu tố xóa là một enzyme loại bỏ dấu hiệu.

Các protein đọc biết liên kết với dấu hiệu nào như thế nào?

Các yếu tố đọc mang các mô-đun liên kết chuyên biệt - chẳng hạn như bromodomain cho acetyl-lysine và chromodomain, Tudor domain hoặc PHD finger cho methyl-lysine - nhận diện các dấu hiệu cụ thể và thậm chí cả các trạng thái methyl hóa cụ thể với độ chính xác về cấu trúc.