Tái cấu trúc chất nhiễm sắc và biến đổi histone

DNA của sinh vật nhân chuẩn được quấn quanh các protein histone thành nucleosome và đóng gói dưới dạng chất nhiễm sắc, do đó việc tiếp cận các gen tự nó là một quá trình được điều hòa. Các phức hợp tái cấu trúc chất nhiễm sắc định vị lại hoặc loại bỏ nucleosome, trong khi các biến đổi hóa học của đuôi histone đánh dấu các vùng để kích hoạt hoặc ức chế, cùng nhau kiểm soát gen nào mà bộ máy phiên mã có thể đọc.

Definition

Tái cấu trúc chất nhiễm sắc và biến đổi histone là các quá trình thay đổi cấu trúc và khả năng tiếp cận của DNA nucleosome — bằng cách di chuyển nucleosome hoặc bằng cách biến đổi hóa học các đuôi histone — để điều hòa phiên mã và các hoạt động khác dựa trên khuôn DNA.

Scope

Chủ đề này bao gồm nucleosome như đơn vị lặp lại của chất nhiễm sắc, tái cấu trúc chất nhiễm sắc phụ thuộc ATP, các biến đổi cộng hóa trị chính của histone (acetyl hóa, methyl hóa, phosphoryl hóa, ubiquityl hóa) và các enzyme viết, đọc, và xóa chúng, cũng như đề xuất rằng sự kết hợp của các dấu hiệu tạo thành một mã điều hòa. Đây là một chủ đề phân tử cơ chế, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Việc đóng gói DNA vào nucleosome hạn chế hoặc cho phép phiên mã như thế nào?
• Các tế bào làm cho các gen cụ thể có thể tiếp cận được mà không làm thay đổi trình tự DNA như thế nào?
• Các biến đổi histone riêng lẻ báo hiệu điều gì và chúng được giải thích như thế nào?
• Các trạng thái chất nhiễm sắc được thiết lập, đọc và truyền đi như thế nào?

Key concepts

• Nucleosome và octamer histone
• Euchromatin và heterochromatin
• Các phức hợp tái cấu trúc chất nhiễm sắc phụ thuộc ATP
• Acetyl hóa, methyl hóa, phosphoryl hóa, ubiquityl hóa histone
• Các enzyme viết, đọc và xóa các dấu hiệu histone
• Các biến thể histone
• Di truyền biểu sinh của các trạng thái chất nhiễm sắc

Key theories

Giả thuyết mã histone

Jenuwein và Allis đề xuất rằng các sự kết hợp khác nhau của các biến đổi histone tạo thành một mã, được đọc bởi các protein hiệu ứng, quy định các trạng thái chất nhiễm sắc và kết quả phiên mã tiếp theo vượt ra ngoài trình tự DNA cơ bản.

Mechanisms

DNA được quấn quanh một octamer các histone lõi để tạo thành nucleosome, cấu trúc độ phân giải cao của nó cho thấy các đuôi histone nhô ra để biến đổi. Hai cơ chế rộng lớn điều hòa khả năng tiếp cận. Các phức hợp tái cấu trúc phụ thuộc ATP sử dụng năng lượng thủy phân ATP để trượt, đẩy ra, hoặc tái cấu trúc nucleosome, làm lộ hoặc che khuất DNA điều hòa. Song song đó, các enzyme thêm hoặc loại bỏ các dấu hiệu cộng hóa trị trên đuôi histone: acetyl hóa lysine bởi histone acetyltransferase thường làm lỏng chất nhiễm sắc và liên quan đến phiên mã hoạt động, trong khi methyl hóa có thể báo hiệu kích hoạt hoặc ức chế tùy thuộc vào gốc và ngữ cảnh. Các dấu hiệu này được đặt bởi các enzyme viết, được nhận biết bởi các mô-đun đọc trên các protein hiệu ứng, và được loại bỏ bởi các enzyme xóa, và sự kết hợp của chúng được giải thích để thiết lập trạng thái phiên mã. Bởi vì một số dấu hiệu có thể được thiết lập lại sau khi sao chép, trạng thái chất nhiễm sắc có thể được truyền qua quá trình phân chia tế bào.

Clinical relevance

Các enzyme biến đổi chất nhiễm sắc thường bị thay đổi trong bệnh ung thư và các rối loạn phát triển, và sinh học chất nhiễm sắc cung cấp khuôn khổ để hiểu điều hòa biểu sinh trong khoa học sức khỏe. Mục này mô tả các cơ chế cho mục đích giáo dục và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

History

Mô hình nucleosome của chất nhiễm sắc được thiết lập vào những năm 1970, và cấu trúc nguyên tử của nó được Luger và các đồng nghiệp giải quyết vào năm 1997. Việc nhận ra rằng các biến đổi đuôi histone mang thông tin điều hòa đã khiến Jenuwein và Allis trình bày giả thuyết mã histone vào năm 2001, và các đánh giá sau đó của Kouzarides và của Bannister và Kouzarides đã liệt kê các biến đổi và các enzyme viết, đọc, và xóa tác động lên chúng.

Debates

Liệu 'mã histone' có phải là một mã thực sự hay một ngôn ngữ tín hiệu linh hoạt?

Việc các biến đổi histone có tạo thành một mã tổ hợp nghiêm ngặt với ý nghĩa cố định, hay một hệ thống tín hiệu phụ thuộc ngữ cảnh và mang tính xác suất hơn, vẫn còn đang được tranh luận; các đánh giá nhấn mạnh rằng cùng một dấu hiệu có thể có những hậu quả khác nhau trong các bối cảnh khác nhau.

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Tony Kouzarides
• Karolin Luger

Seminal works

• luger-1997
• jenuwein-allis-2001
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa tái cấu trúc chất nhiễm sắc và biến đổi histone là gì?

Tái cấu trúc chất nhiễm sắc định vị lại hoặc tái cấu trúc nucleosome một cách vật lý bằng cách sử dụng các phức hợp phụ thuộc ATP, trong khi biến đổi histone thêm hoặc loại bỏ các dấu hiệu hóa học trên đuôi histone; cả hai đều thay đổi mức độ tiếp cận của DNA đối với phiên mã.

Acetyl hóa histone luôn kích hoạt gen phải không?

Acetyl hóa thường liên quan đến chất nhiễm sắc mở, hoạt động phiên mã, nhưng tác động chính xác của bất kỳ biến đổi nào phụ thuộc vào gốc bị ảnh hưởng và sự kết hợp các dấu hiệu xung quanh.