Thuốc điều hòa Chromatin và Thuốc Ức chế HDAC

Vì các dấu hiệu biểu sinh được tạo ra và xóa bỏ bởi các enzyme, chúng có thể được nhắm mục tiêu bằng thuốc. Các tác nhân điều hòa chromatin — nổi bật nhất là thuốc ức chế histone deacetylase (HDAC) và thuốc ức chế DNA-methyltransferase — nhằm mục đích đảo ngược sự im lặng bất thường của các gen trong ung thư bằng cách định hình lại cấu trúc chromatin và quá trình methyl hóa. Chủ đề này giải thích cách các tác nhân này tác động lên bộ máy biểu sinh thay vì trình tự DNA.

Definition

Thuốc điều hòa chromatin là các tác nhân làm thay đổi trạng thái biểu sinh của bộ gen bằng cách ức chế các enzyme duy trì chromatin hoặc methyl hóa DNA ức chế; thuốc ức chế HDAC là nhóm chính ngăn chặn histone deacetylase, thúc đẩy quá trình acetyl hóa histone và tạo ra trạng thái chromatin mở hơn, cho phép phiên mã.

Scope

Mục này bao gồm cơ sở lý luận cho liệu pháp biểu sinh, hai nhóm thuốc chính (thuốc ức chế HDAC và thuốc ức chế DNA-methyltransferase), cơ chế tái hoạt hóa các gen bị im lặng của chúng, và khái niệm đảo ngược dược lý các trạng thái biểu sinh. Đây là tài liệu tham khảo giáo dục về cơ chế, không phải hướng dẫn kê đơn hoặc điều trị; không có liều lượng nào được đưa ra.

Core questions

• Tại sao tính thuận nghịch của các dấu hiệu biểu sinh khiến chúng có thể được nhắm mục tiêu bằng thuốc?
• Thuốc ức chế HDAC tái hoạt hóa các gen bị im lặng như thế nào?
• Thuốc ức chế DNA-methyltransferase khác với thuốc ức chế HDAC như thế nào?
• Tại sao hai nhóm thuốc này có thể được kết hợp?

Key concepts

• Liệu pháp biểu sinh
• Ức chế Histone deacetylase (HDAC)
• Acetyl hóa Histone và chromatin mở
• Thuốc ức chế DNA-methyltransferase
• Tái hoạt hóa các gen bị im lặng
• Tính thuận nghịch dược lý của các dấu hiệu biểu sinh

Mechanisms

Histone deacetylase loại bỏ các nhóm acetyl khỏi histone, làm chặt chromatin và ức chế phiên mã. Thuốc ức chế HDAC ngăn chặn quá trình loại bỏ này, do đó histone vẫn được acetyl hóa, chromatin trở nên lỏng lẻo, và các gen trước đây bị im lặng — bao gồm một số gen ức chế khối u và gen tiền apoptosis — có thể được biểu hiện lại. Thuốc ức chế DNA-methyltransferase hoạt động theo một con đường bổ sung, ngăn chặn việc duy trì methyl hóa DNA để các vùng khởi động bị siêu methyl hóa mất đi các dấu hiệu im lặng của chúng qua các lần phân chia tế bào. Bởi vì cả hai nhóm đều nhắm mục tiêu vào các enzyme tác động lên chromatin thay vì trình tự DNA, chúng khai thác tính thuận nghịch của các trạng thái biểu sinh, và hai loại này đôi khi được kết hợp để tái hoạt hóa các gen bị im lặng do cả methyl hóa và khử acetyl hóa.

Clinical relevance

Một số thuốc ức chế HDAC và thuốc ức chế DNA-methyltransferase đã được phát triển làm tác nhân chống ung thư, minh họa sự chuyển đổi sinh học biểu sinh thành liệu pháp. Mục này chỉ mô tả cơ chế hoạt động của chúng cho mục đích giáo dục; nó không đưa ra liều lượng và không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị cá nhân.

History

Việc phát hiện ra rằng các hợp chất như dẫn xuất dimethyl sulfoxide có thể gây ra sự biệt hóa đã dẫn Marks và Breslow phát triển vorinostat, một thuốc ức chế HDAC tiêu biểu, trong khi công trình song song đã xác định thuốc ức chế DNA-methyltransferase là các tác nhân đảo ngược sự siêu methyl hóa vùng khởi động. Johnstone và các đồng nghiệp đã mô tả đặc điểm hoạt động chống ung thư của thuốc ức chế HDAC, và Baylin cùng Jones đã theo dõi cách các tác nhân này phát triển thành liệu pháp biểu sinh lâm sàng trong hơn một thập kỷ.

Debates

Làm thế nào để đạt được tính chọn lọc của các thuốc điều hòa chromatin?

Bởi vì các thuốc ức chế HDAC và DNA-methyltransferase tác động lên bộ máy được sử dụng trên toàn bộ bộ gen, tại sao tác dụng của chúng lại tương đối chọn lọc đối với các tế bào ác tính — và làm thế nào để cải thiện tính chọn lọc đó — vẫn là một câu hỏi đang được nghiên cứu tích cực.

Key figures

• Paul A. Marks
• Ronald Breslow
• Ricky W. Johnstone
• Stephen Baylin
• Jean-Pierre Issa

Seminal works

• bolden-2006
• marks-breslow-2007
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

Thuốc ức chế HDAC thực sự làm gì?

Nó ngăn chặn các enzyme loại bỏ nhóm acetyl khỏi histone, do đó histone vẫn được acetyl hóa và chromatin vẫn mở, cho phép các gen đã bị im lặng được biểu hiện trở lại.

Tại sao các dấu hiệu biểu sinh được coi là mục tiêu thuốc tốt?

Không giống như đột biến DNA, quá trình methyl hóa và biến đổi histone được thêm vào và loại bỏ bởi các enzyme, do đó các loại thuốc ức chế các enzyme đó về nguyên tắc có thể đảo ngược trạng thái biểu sinh bất thường.