Các enzyme DNA Methyltransferase và TET

Các enzyme DNA methyltransferase (DNMT) gắn nhóm methyl vào cytosine, trong khi các enzyme TET (ten-eleven translocation) khởi đầu quá trình loại bỏ nhóm methyl bằng cách oxy hóa 5-methylcytosine. Cùng với nhau, chúng tạo thành bộ máy "ghi" và "xóa" của quá trình methyl hóa DNA: các enzyme DNMT3 thiết lập các kiểu mẫu mới (de novo), DNMT1 duy trì chúng thông qua quá trình sao chép, và các enzyme TET cung cấp một con đường chủ động để khử methyl.

Definition

DNA methyltransferase là các enzyme chuyển một nhóm methyl vào cytosine để thiết lập hoặc duy trì quá trình methyl hóa DNA, trong khi các enzyme TET là các dioxygenase oxy hóa 5-methylcytosine thành 5-hydroxymethylcytosine và các sản phẩm tiếp theo, khởi đầu quá trình khử methyl DNA chủ động.

Scope

Mục này bao gồm họ DNMT (vai trò de novo so với vai trò duy trì) và họ TET (quá trình oxy hóa 5-methylcytosine hướng tới khử methyl), và cách các hoạt động đối lập của chúng thiết lập và thiết lập lại các kiểu mẫu methyl hóa DNA. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không cung cấp liều lượng điều trị hoặc lời khuyên cá nhân hóa.

Core questions

• Các methyltransferase de novo và duy trì khác nhau về chức năng như thế nào?
• Một kiểu mẫu methyl hóa được sao chép như thế nào sau khi DNA sao chép?
• Các enzyme TET khởi đầu quá trình loại bỏ methyl hóa cytosine như thế nào?
• 5-hydroxymethylcytosine là gì và tại sao nó lại quan trọng?

Key concepts

• DNMT1 (methyltransferase duy trì)
• DNMT3A và DNMT3B (methyltransferase de novo)
• Nhận biết DNA bán methyl hóa
• Dioxygenase TET1/TET2/TET3
• 5-hydroxymethylcytosine
• Khử methyl chủ động so với thụ động

Mechanisms

DNMT3A và DNMT3B thiết lập các kiểu mẫu methyl hóa mới (de novo) trong quá trình phát triển, chuyển các nhóm methyl từ S-adenosylmethionine sang các cytosine chưa được methyl hóa trước đó; sự mất mát của các enzyme này không tương thích với sự phát triển bình thường của động vật có vú. DNMT1 hoạt động như một enzyme duy trì, ưu tiên nhận biết các vị trí CpG bán methyl hóa được tạo ra bởi quá trình sao chép và khôi phục quá trình methyl hóa đối xứng, từ đó sao chép các kiểu mẫu sang các tế bào con. Các enzyme TET (TET1, TET2, TET3) oxy hóa 5-methylcytosine thành 5-hydroxymethylcytosine và tiếp tục thành các base bị oxy hóa thêm; những base này có thể được loại bỏ và thay thế bằng cytosine không biến đổi thông qua sửa chữa cắt bỏ base, cung cấp một con đường khử methyl chủ động, trong khi việc không duy trì quá trình methyl hóa trong quá trình sao chép gây ra quá trình khử methyl thụ động. Các hoạt động "ghi" và "xóa" đối lập cùng nhau làm cho quá trình methyl hóa DNA trở thành một dấu hiệu động, có thể thiết lập lại.

Clinical relevance

Các gen DNMT và TET thường xuyên bị thay đổi trong các bệnh ác tính về huyết học và các bệnh ác tính khác và được nghiên cứu như các mục tiêu thuốc, và hoạt động của chúng định hình các methylome được giải thích trong các nghiên cứu biểu sinh học. Mục này mô tả vai trò phân tử của chúng như tài liệu tham khảo và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Sự phân chia vai trò de novo và duy trì của DNMT đã được thiết lập bởi Okano và các đồng nghiệp, và chức năng khử methyl của các enzyme TET đã được mở ra bởi Tahiliani và các đồng nghiệp khi họ xác định được sự sản xuất 5-hydroxymethylcytosine và được xác nhận bởi Ito và các đồng nghiệp. Các bài đánh giá của Bird và của Smith và Meissner tích hợp các enzyme này vào chu trình methyl hóa rộng hơn; các chi tiết cơ chế của quá trình khử methyl do TET điều khiển trong các ngữ cảnh cụ thể tiếp tục được tinh chỉnh.

History

Khái niệm methyltransferase duy trì đã có từ lâu trước khi các enzyme được xác định ở cấp độ phân tử; việc nhân bản DNMT1 và sau đó là các enzyme DNMT3 de novo vào những năm 1990 đã định nghĩa bộ máy "ghi". Câu đố lâu đời về cách quá trình methyl hóa được xóa một cách chủ động đã được giải quyết bắt đầu từ năm 2009, khi TET1 được chứng minh là oxy hóa 5-methylcytosine thành 5-hydroxymethylcytosine, tiết lộ một con đường khử methyl bằng enzyme và một base biến đổi mới trong bộ gen.

Key figures

• En Li
• Masaki Okano
• Anjana Rao
• Mamta Tahiliani
• Yi Zhang

Seminal works

• okano-1999
• tahiliani-2009
• ito-2010

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa các methyltransferase de novo và duy trì là gì?

Các enzyme de novo (DNMT3A và DNMT3B) thêm nhóm methyl vào các cytosine chưa được methyl hóa trước đó để thiết lập các kiểu mẫu mới, trong khi enzyme duy trì (DNMT1) sao chép quá trình methyl hóa hiện có vào sợi mới sau khi DNA sao chép.

Các enzyme TET loại bỏ methyl hóa DNA như thế nào?

Các enzyme TET oxy hóa 5-methylcytosine thành 5-hydroxymethylcytosine và các dạng oxy hóa tiếp theo; những dạng này có thể được sửa chữa trở lại thành cytosine không biến đổi, cung cấp một con đường khử methyl chủ động, hoặc quá trình methyl hóa có thể bị mất thụ động nếu không được duy trì trong quá trình sao chép.