Methyl hóa DNA

Methyl hóa DNA là sự gắn cộng hóa trị một nhóm methyl vào một bazơ DNA, phổ biến nhất là vào vị trí carbon-5 của cytosine để tạo thành 5-methylcytosine. Ở động vật có vú, nó chủ yếu xảy ra ở các dinucleotide CpG và là một cơ chế trung tâm, có thể di truyền để điều hòa biểu hiện gen, đánh dấu các yếu tố chuyển vị và duy trì sự ổn định của nhận dạng loại tế bào.

Definition

Methyl hóa DNA là sự chuyển enzym một nhóm methyl sang cytosine (tạo thành 5-methylcytosine), chủ yếu trong các dinucleotide CpG ở động vật có vú, tạo ra một dấu hiệu di truyền điều hòa phiên mã và trạng thái chromatin mà không làm thay đổi trình tự DNA.

Scope

Mục này bao gồm nơi methyl hóa xảy ra trong bộ gen (các vị trí CpG và các đảo CpG), cách nó ảnh hưởng đến phiên mã, cách các mô hình được duy trì thông qua phân chia tế bào và cách đo lường methyl hóa toàn bộ bộ gen. Nó coi methyl hóa DNA là một chủ đề biểu sinh phân tử và mang tính tham khảo-giáo dục, không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Methyl hóa cytosine xảy ra ở đâu trong bộ gen và điều gì phân biệt các đảo CpG?
• Methyl hóa tại một promoter liên quan đến sự im lặng phiên mã như thế nào?
• Mô hình methyl hóa được sao chép sang các tế bào con sau khi sao chép DNA như thế nào?
• Methyl hóa toàn bộ bộ gen được đo lường ở độ phân giải một bazơ như thế nào?

Key concepts

• 5-methylcytosine
• Dinucleotide CpG
• Đảo CpG
• Tăng methyl hóa promoter và sự im lặng
• DNA hemimethyl hóa và duy trì
• Methylome
• Giải trình tự bisulfite toàn bộ bộ gen

Key theories

Trí nhớ biểu sinh thông qua methyl hóa duy trì

Methyl hóa CpG đối xứng được sao chép sau khi sao chép bởi một methyltransferase duy trì hoạt động trên DNA hemimethyl hóa, cung cấp cơ sở phân tử cho sự truyền di truyền các trạng thái biểu hiện gen qua các thế hệ tế bào.

Mechanisms

Một nhóm methyl được thêm vào cytosine trong các dinucleotide CpG, tạo ra 5-methylcytosine. Các đảo CpG, là các vùng giàu CpG chồng lấn nhiều promoter, thường không bị methyl hóa trong các gen hoạt động; methyl hóa một đảo liên quan đến promoter có liên quan đến sự im lặng phiên mã ổn định, một phần bằng cách cản trở sự gắn kết của yếu tố phiên mã và bằng cách tuyển dụng các protein gắn methyl-CpG và các phức hợp chromatin ức chế. Vì CpG là một palindrome, methyl hóa đối xứng trên hai sợi; sau khi sao chép, chuỗi kép con bị hemimethyl hóa, và một methyltransferase duy trì khôi phục methyl hóa hoàn toàn, sao chép mô hình cho cả hai tế bào con. Trên toàn bộ bộ gen, methyl hóa cũng làm im lặng các yếu tố chuyển vị và góp phần vào in dấu bộ gen và bất hoạt nhiễm sắc thể X.

Clinical relevance

Các mô hình methyl hóa DNA bị thay đổi được mô tả trong ung thư và các tình trạng khác, và việc lập hồ sơ methyl hóa được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu biểu gen và các nghiên cứu dấu ấn sinh học. Mục này giải thích cơ chế làm nền tảng để diễn giải các nghiên cứu đó; nó mang tính mô tả và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Các bản đồ methylome độ phân giải bazơ như methylome người của Lister và cộng sự đã xác định rằng methyl hóa là động và đặc hiệu mô, trong khi các đánh giá của Bird và của Smith và Meissner đã củng cố vai trò phát triển và điều hòa của nó. Mối liên hệ giữa methyl hóa đảo promoter và sự im lặng được hỗ trợ tốt, mặc dù hướng và chức năng của methyl hóa trong các vùng gen và ở các vị trí khác vẫn là những lĩnh vực đang được tinh chỉnh tích cực.

History

Methyl hóa cytosine được công nhận là một ứng cử viên mang thông tin điều hòa di truyền vào cuối những năm 1970 và 1980, với các mô hình đề xuất rằng methyl hóa CpG đối xứng có thể được duy trì thông qua sao chép. Công trình của Bird đã làm rõ mối liên hệ giữa methyl hóa, các đảo CpG và kiểm soát gen ổn định, và sự ra đời của giải trình tự bisulfite và sau đó là lập bản đồ toàn bộ bộ gen ở độ phân giải một bazơ đã biến methyl hóa thành một lớp thông tin biểu sinh có thể đọc được trên toàn bộ bộ gen.

Debates

Methyl hóa promoter là nguyên nhân hay hệ quả của sự im lặng?

Methyl hóa đảo promoter có liên quan chặt chẽ đến sự im lặng phiên mã, nhưng liệu nó khởi xướng sự im lặng hay khóa chặt một trạng thái được thiết lập bởi các sự kiện ức chế khác là tùy thuộc vào ngữ cảnh và đang được tranh luận.

Key figures

• Adrian Bird
• Aimee Deaton
• Alexander Meissner
• Ryan Lister
• Joseph Ecker

Seminal works

• bird-2002
• deaton-bird-2011
• lister-2009

Frequently asked questions

Đảo CpG là gì?

Đảo CpG là một vùng DNA có mật độ dinucleotide CpG cao bất thường, thường chồng lấn lên các promoter gen. Các đảo này thường không bị methyl hóa khi gen liên quan của chúng hoạt động.

Mô hình methyl hóa được các tế bào con kế thừa như thế nào?

Vì methyl hóa CpG đối xứng trên cả hai sợi, sao chép tạo ra DNA hemimethyl hóa; một methyltransferase duy trì sau đó methyl hóa sợi mới, sao chép mô hình một cách trung thực cho mỗi tế bào con.