Methyl hóa Histone

Methyl hóa histone là quá trình thêm một đến ba nhóm methyl vào các gốc lysine hoặc arginine trên protein histone. Không giống như acetyl hóa, quá trình này không làm thay đổi điện tích của histone và không phải lúc nào cũng có tác dụng kích hoạt hoặc ức chế: tác động của nó phụ thuộc vào gốc nào được biến đổi và số lượng nhóm methyl được thêm vào, khiến nó trở thành một dấu hiệu giàu thông tin được đọc bởi các protein thực hiện chuyên biệt.

Definition

Methyl hóa histone là quá trình thêm nhóm methyl thuận nghịch, có tính enzyme vào các gốc lysine hoặc arginine của histone, tạo ra các dấu hiệu mà ý nghĩa phiên mã của chúng phụ thuộc vào gốc được biến đổi và mức độ methyl hóa, và được giải thích bởi các miền đọc đặc hiệu.

Scope

Mục này bao gồm quá trình methyl hóa lysine và arginine của histone, ý nghĩa phụ thuộc vào vị trí và trạng thái của các dấu hiệu (ví dụ: methyl hóa H3K4 so với H3K9 hoặc H3K27), các enzyme ghi và xóa, và cách các protein đọc giải mã các dấu hiệu. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Ý nghĩa của một dấu hiệu methyl phụ thuộc vào vị trí gốc và mức độ methyl hóa như thế nào?
• Những dấu hiệu nào liên quan đến nhiễm sắc thể hoạt động so với bị ức chế?
• Những enzyme nào thêm và loại bỏ methyl hóa lysine và arginine?
• Các miền đọc phân biệt trạng thái mono-, di- và tri-methyl hóa như thế nào?

Key concepts

• Methyl hóa Lysine (mono-, di-, tri-)
• Methyl hóa Arginine
• Methyl hóa H3K4 (hoạt động)
• Methyl hóa H3K9 và H3K27 (ức chế)
• Histone methyltransferase (ghi)
• Histone demethylase (xóa)
• Miền đọc Chromo-, Tudor- và PHD

Mechanisms

Các nhóm methyl được chuyển từ S-adenosylmethionine đến các chuỗi bên lysine hoặc arginine bởi các histone methyltransferase. Vì methyl hóa không làm thay đổi điện tích, hậu quả của nó được đọc một cách gián tiếp: các protein thực hiện mang các miền chromodomain, Tudor domain, PHD finger và các mô-đun liên quan liên kết với các gốc methyl hóa đặc hiệu và tuyển mộ các phức hợp kích hoạt hoặc ức chế. Các vị trí khác nhau mang các ý nghĩa mặc định khác nhau - methyl hóa tại H3K4 thường liên quan đến các promoter hoạt động, trong khi methyl hóa H3K9 và H3K27 đánh dấu các vùng bị ức chế và dị nhiễm sắc thể - và số lượng nhóm methyl (mono-, di-, hoặc tri-) tiếp tục điều chỉnh sự nhận diện. Các dấu hiệu được đảo ngược bởi các histone demethylase, làm cho quá trình methyl hóa trở nên động chứ không phải vĩnh viễn.

Clinical relevance

Các histone methyltransferase và demethylase đang được nghiên cứu như các yếu tố điều hòa sự phát triển và là các mục tiêu thuốc nghiên cứu, và sự rối loạn điều hòa methyl hóa histone được mô tả trong các bệnh ung thư và rối loạn phát triển. Mục này cung cấp thông tin nền tảng mô tả và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Sự giải thích phụ thuộc vào vị trí và mức độ của methyl hóa histone, tổ chức ghi-đọc-xóa, và sự tồn tại của các histone demethylase đã được thiết lập rõ ràng trong các bài đánh giá của Greer và Shi cũng như của Black và cộng sự; tính thuận nghịch của methyl hóa arginine đã được làm sáng tỏ bởi các công trình như của Wang và cộng sự về PAD4. Việc gán chức năng chính xác cho các vị trí methyl hóa ít được nghiên cứu hơn vẫn đang tiếp tục được tinh chỉnh.

History

Methyl hóa histone đã được biết đến về mặt hóa sinh trong nhiều thập kỷ nhưng đã được định hình lại vào đầu những năm 2000 khi các methyltransferase được chứng minh là tạo ra các dấu hiệu đặc hiệu vị trí liên quan đến các trạng thái nhiễm sắc thể xác định, và một lần nữa khi giả định lâu nay rằng methyl hóa là không thể đảo ngược bị bác bỏ bởi việc phát hiện ra các histone demethylase. Những phát hiện này đã thiết lập methyl hóa như một thành phần động, có thể đọc được và thuận nghịch của hệ thống biến đổi histone.

Debates

Methyl hóa histone có mang tính chỉ dẫn hay chỉ đơn thuần tương quan với trạng thái nhiễm sắc thể?

Các dấu hiệu methyl đặc hiệu vị trí tương quan mạnh mẽ với các trạng thái hoạt động hoặc bị ức chế, nhưng liệu một dấu hiệu nhất định có chỉ dẫn trạng thái hay là một hệ quả của hoạt động phiên mã thì phụ thuộc vào gốc và ngữ cảnh và vẫn còn đang được tranh luận.

Key figures

• Yang Shi
• Thomas Jenuwein
• Eric Greer
• Johnathan Whetstine
• Tony Kouzarides

Seminal works

• greer-shi-2012
• black-2012
• wang-2004

Frequently asked questions

Methyl hóa histone có tác dụng kích hoạt hay ức chế?

Nó có thể là cả hai. Tác dụng phụ thuộc vào gốc nào được methyl hóa và có bao nhiêu nhóm methyl được thêm vào; ví dụ, methyl hóa H3K4 liên quan đến nhiễm sắc thể hoạt động trong khi methyl hóa H3K9 và H3K27 liên quan đến sự ức chế.

Methyl hóa histone có thể đảo ngược được không?

Có. Mặc dù từng được cho là vĩnh viễn, methyl hóa histone được loại bỏ bởi các enzyme histone demethylase, làm cho nó trở thành một dấu hiệu động và thuận nghịch.