Tín hiệu Wnt và Beta-Catenin

Con đường Wnt chính tắc kiểm soát biểu hiện gen bằng cách điều hòa sự ổn định của beta-catenin. Khi không có tín hiệu Wnt, beta-catenin liên tục bị phân hủy; khi Wnt liên kết với các thụ thể của nó, bộ máy phân hủy bị tắt, beta-catenin tích lũy và đi vào nhân, nơi nó hợp tác với các yếu tố TCF/LEF để kích hoạt các gen điều khiển sự phát triển, đổi mới tế bào gốc và cân bằng nội môi mô.

Definition

Tín hiệu Wnt/beta-catenin là một con đường trong đó các phối tử Wnt liên kết với các đồng thụ thể Frizzled và LRP ức chế một phức hợp phân hủy trong tế bào chất, cho phép beta-catenin thoát khỏi sự phân hủy, tích lũy, đi vào nhân và hoạt động với các yếu tố phiên mã TCF/LEF để điều hòa các gen mục tiêu.

Scope

Mục này bao gồm phức hợp phân hủy giữ mức beta-catenin thấp, cách phối tử Wnt liên kết ức chế nó, sự hợp tác trong nhân với các yếu tố phiên mã TCF/LEF, và hậu quả của sự rối loạn điều hòa trong phát triển và ung thư. Đây là tài liệu tham khảo về cơ chế, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Beta-catenin được giữ ở mức thấp như thế nào khi không có tín hiệu Wnt?
• Sự liên kết của Wnt làm tắt phức hợp phân hủy như thế nào?
• Làm thế nào cùng một protein lại phục vụ cả ở các mối nối tế bào-tế bào và trong phiên mã?
• Tại sao các đột biến làm ổn định beta-catenin lại thúc đẩy ung thư?

Key concepts

• Phức hợp phân hủy Beta-catenin (APC, Axin, GSK-3beta)
• Đồng thụ thể Frizzled và LRP5/6
• Sự ổn định beta-catenin được điều hòa
• Các đối tác liên kết DNA TCF/LEF
• Duy trì và tự đổi mới tế bào gốc
• Mất APC và kích hoạt Wnt liên tục
• Vai trò kép cấu trúc và tín hiệu của beta-catenin

Mechanisms

Khi không có Wnt, một phức hợp phân hủy chứa APC, Axin và kinase GSK-3beta phosphoryl hóa beta-catenin và nhắm mục tiêu nó để phân hủy proteasome, giữ mức của nó thấp. Khi Wnt liên kết với Frizzled và đồng thụ thể LRP5/6, phức hợp được tuyển dụng đến màng và bị ức chế, do đó beta-catenin thoát khỏi sự phân hủy và tích lũy. Sau đó, nó đi vào nhân và liên kết với các yếu tố phiên mã TCF/LEF, chuyển đổi chúng từ các chất ức chế thành các chất kích hoạt các gen mục tiêu của Wnt (Clevers, 2006). Con đường này là trung tâm của sự phát triển, đổi mới tế bào gốc và cân bằng nội môi mô, và sự gián đoạn của nó là một yếu tố chính gây bệnh (Clevers & Nusse, 2012). Beta-catenin cũng có một vai trò cấu trúc riêng biệt tại các mối nối dính (adherens junctions), liên kết cadherin với bộ xương tế bào, điều này khác biệt về mặt khái niệm so với vai trò phiên mã của nó (Halbleib & Nelson, 2006).

Clinical relevance

Các đột biến làm bất hoạt APC hoặc ổn định beta-catenin gây ra biểu hiện gen mục tiêu Wnt liên tục và là dấu hiệu của ung thư đại trực tràng và các loại ung thư khác, trong khi vai trò của con đường này trong tế bào gốc làm nền tảng cho tầm quan trọng của nó trong tái tạo mô (Clevers & Nusse, 2012). Mục này tóm tắt những mối liên hệ đó như một kiến thức nền và không cung cấp hướng dẫn chẩn đoán hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Con đường này dựa trên các nghiên cứu di truyền phát triển và sinh hóa được tổng hợp trong các bài đánh giá lớn và là khoa học tham khảo chứ không phải là chủ đề của các hướng dẫn lâm sàng. Các bài đánh giá được trích dẫn đại diện cho cơ chế đồng thuận và các liên kết bệnh của nó.

History

Con đường này xuất hiện từ sự hội tụ của di truyền ung thư, nơi gen Wnt được tìm thấy là một proto-oncogene gây khối u vú ở chuột, và di truyền phát triển ở Drosophila, nơi đối tác phân cực đoạn của nó được đặc trưng. Việc xác định beta-catenin, phức hợp phân hủy và các đối tác TCF/LEF đã thống nhất các nhánh này thành con đường Wnt chính tắc.

Key figures

• Hans Clevers
• Roel Nusse
• Harold Varmus
• W. James Nelson

Seminal works

• clevers-2006
• clevers-2012

Frequently asked questions

Tại sao beta-catenin được gọi là tín hiệu được kiểm soát ổn định?

Tín hiệu không làm thay đổi lượng beta-catenin được tạo ra mà là tốc độ nó bị phân hủy; việc tắt sự phân hủy cho phép nó tích tụ và đến nhân, vì vậy mức độ của nó là kết quả đọc của con đường.

Beta-catenin chỉ hoạt động như một đối tác yếu tố phiên mã phải không?

Không. Beta-catenin cũng có vai trò cấu trúc tại các mối nối dính tế bào-tế bào, liên kết cadherin với bộ xương tế bào, điều này tách biệt với vai trò của nó trong phiên mã do Wnt điều khiển.