Di chuyển tế bào và Chuyển đổi biểu mô – trung mô

Để hình thành một phôi thai, các tế bào cần phải di chuyển, và một cách quan trọng để chúng có được khả năng di chuyển là thông qua quá trình chuyển đổi biểu mô – trung mô (EMT), trong đó các tế bào biểu mô liên kết chặt chẽ mất đi các mối nối tế bào-tế bào và tính phân cực đỉnh-đáy, đồng thời có được các đặc tính di chuyển và xâm lấn của tế bào trung mô. EMT và quá trình ngược lại cho phép các lớp tế bào gắn kết giải phóng các tế bào riêng lẻ di chuyển đến các vị trí mới, như trong quá trình tạo phôi vị và hình thành mào thần kinh. Cùng với nhau, EMT và sự di chuyển có định hướng giúp định vị lại các tế bào để các mô hình thành đúng vị trí.

Definition

Chuyển đổi biểu mô – trung mô là một chương trình tế bào có thể đảo ngược, trong đó một tế bào biểu mô mất đi các mối nối và tính phân cực đỉnh-đáy, đồng thời có được kiểu hình trung mô với tính phân cực trước-sau và khả năng vận động và xâm lấn tăng lên; sự di chuyển tế bào là sự chuyển động có định hướng của các tế bào qua phôi thai.

Scope

Mục này bao gồm định nghĩa EMT, các sự kiện phân tử thúc đẩy nó, vai trò của nó trong sự phát triển bình thường và cách các tế bào di chuyển khi chúng trở nên có khả năng di chuyển. Nó coi EMT và sự di chuyển tế bào trong quá trình phát triển là các chủ đề phân tử và tế bào, mang tính tham khảo và giáo dục, không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Những thay đổi phân tử nào chuyển đổi một tế bào biểu mô thành một tế bào trung mô di chuyển?
• Những sự kiện phát triển nào phụ thuộc vào EMT và sự di chuyển của tế bào?
• Các tế bào di chuyển cảm nhận hướng và đến đích như thế nào?
• EMT trong phát triển liên quan đến sự tái hoạt động của nó trong bệnh tật như thế nào?

Key concepts

• Mất các mối nối tế bào-tế bào và tính phân cực đỉnh-đáy
• Các yếu tố phiên mã EMT (Snail, Slug, Twist, ZEB)
• Giảm điều hòa E-cadherin
• Có được khả năng vận động và xâm lấn
• Chuyển đổi trung mô – biểu mô (quá trình ngược lại)
• Di chuyển mào thần kinh và tạo phôi vị
• Tái cấu trúc bộ xương tế bào và kết dính tế bào-chất nền

Key theories

EMT như một chương trình phát triển có thể đảo ngược

EMT là một sự chuyển đổi phối hợp, có thể đảo ngược, trong đó các con đường tín hiệu kích hoạt các yếu tố phiên mã như Snail, Slug, Twist và ZEB ức chế các gen biểu mô và cảm ứng các gen trung mô, cho phép các tế bào tách rời và di chuyển và, thông qua quá trình chuyển đổi ngược lại, tái biểu mô hóa tại đích của chúng.

Phân loại các bối cảnh EMT

EMT đã được tổ chức thành các loại liên quan đến sự phát triển, với quá trình lành vết thương và xơ hóa, và với sự tiến triển của ung thư, chia sẻ một lõi phân tử chung nhưng xảy ra trong các môi trường sinh học khác nhau, điều này làm rõ cách một chương trình phát triển được tái sử dụng trong bệnh tật.

Mechanisms

EMT được thúc đẩy bởi các tín hiệu phát triển – bao gồm các con đường TGF-beta/BMP, Wnt, Notch và yếu tố tăng trưởng – kích hoạt một tập hợp cốt lõi các yếu tố phiên mã như Snail, Slug, Twist và ZEB. Các yếu tố này ức chế các gen biểu mô, đáng chú ý là phân tử kết dính tế bào-tế bào E-cadherin, và cảm ứng các gen trung mô, do đó tế bào tháo dỡ các mối nối chặt và mối nối dính, mất tính phân cực đỉnh-đáy và tái cấu trúc bộ xương tế bào để có được tính phân cực trước-sau. Sau đó, tế bào kéo dài các phần lồi, hình thành và thay đổi các mối dính với chất nền ngoại bào, và di chuyển bằng cách lồi ra, gắn vào và rút lại một cách phối hợp. Trong phôi thai, điều này cho phép các sự kiện như sự xâm nhập của các tế bào trong quá trình tạo phôi vị và sự tách rời và di chuyển của các tế bào mào thần kinh, chúng di chuyển dọc theo các con đường xác định được hướng dẫn bởi các tín hiệu ngoại bào trước khi biệt hóa. Vì EMT có thể đảo ngược, các tế bào di chuyển có thể trải qua quá trình chuyển đổi trung mô – biểu mô ngược lại để tái tập hợp thành biểu mô tại vị trí mới của chúng.

Clinical relevance

Chương trình EMT tương tự thúc đẩy quá trình hình thái học bình thường được tái hoạt động trong xơ hóa mô và trong sự xâm lấn và di căn của ung thư, làm cho EMT trong phát triển trở thành một khuôn khổ tham chiếu để hiểu các quá trình này. Mục này giải thích cơ chế để tham khảo và giáo dục và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Bằng chứng đến từ sinh học tế bào và phát triển – các nghiên cứu về quá trình tạo phôi vị và mào thần kinh trong các phôi mẫu, phân tích phân tử các yếu tố phiên mã EMT và hình ảnh trực tiếp các tế bào di chuyển – được tổng hợp trong các tài liệu tổng quan và sách giáo khoa chứ không phải các hướng dẫn lâm sàng.

History

Sự công nhận rằng các tế bào phôi thai có thể chuyển đổi giữa trạng thái biểu mô và trung mô đã phát triển từ các nghiên cứu về quá trình tạo phôi vị và di chuyển mào thần kinh. Trong những thập kỷ tiếp theo, sự kiểm soát phân tử của EMT đã được xác định, với việc xác định các yếu tố phiên mã ức chế E-cadherin và thúc đẩy quá trình chuyển đổi, và nhận ra rằng chương trình phát triển được tái sử dụng trong xơ hóa và ung thư đã đưa EMT đến sự chú ý rộng rãi của y sinh học và thúc đẩy các nỗ lực phân loại các bối cảnh của nó.

Debates

EMT là một sự chuyển đổi tất cả-hoặc-không hay một phổ các trạng thái trung gian?

Việc các tế bào chuyển đổi hoàn toàn giữa các bản sắc biểu mô và trung mô hay đi qua các trạng thái một phần hoặc lai ổn định với các đặc điểm hỗn hợp đang được tranh luận, với bằng chứng ngày càng tăng cho thấy các trạng thái trung gian là phổ biến và quan trọng về mặt chức năng.

Key figures

• Jean Paul Thiery
• M. Angela Nieto
• Raghu Kalluri
• Robert Weinberg
• Rik Derynck

Seminal works

• thiery-2009
• kalluri-weinberg-2009
• lamouille-2014

Frequently asked questions

Tại sao các tế bào biểu mô phải trải qua EMT để di chuyển?

Các tế bào biểu mô được giữ cố định bởi các mối nối và tính phân cực đỉnh-đáy; EMT tháo dỡ các đặc điểm này và tái cấu trúc bộ xương tế bào, mang lại cho tế bào tính phân cực trước-sau và giảm độ bám dính cần thiết để tách rời và di chuyển.

EMT có vĩnh viễn không?

Không. EMT có thể đảo ngược: các tế bào đã di chuyển có thể trải qua quá trình chuyển đổi trung mô – biểu mô ngược lại và tái tập hợp thành mô biểu mô tại đích của chúng.