Tín hiệu yếu tố tăng trưởng biến đổi Beta

Con đường yếu tố tăng trưởng biến đổi beta (TGF-beta) chuyển đổi một phối tử ngoại bào thành phản ứng phiên mã hạt nhân thông qua các protein SMAD. Sự gắn kết phối tử kích hoạt một cặp kinase serine/threonine thụ thể phosphoryl hóa các SMAD được điều hòa bởi thụ thể; những SMAD này liên kết với một SMAD phổ biến, đi vào nhân tế bào và điều hòa các gen kiểm soát sự ngừng tăng trưởng, biệt hóa và sản xuất chất nền ngoại bào.

Definition

Tín hiệu TGF-beta là một con đường trong đó các phối tử họ TGF-beta tập hợp các kinase serine/threonine thụ thể loại II và loại I; thụ thể loại I được kích hoạt phosphoryl hóa các SMAD được điều hòa bởi thụ thể, sau đó phức hợp với SMAD4 trung gian phổ biến, di chuyển đến nhân tế bào và điều hòa phiên mã các gen đích hợp tác với các yếu tố khác.

Scope

Mục này bao gồm mô-đun phối tử-thụ thể TGF-beta, chu trình kích hoạt và vận chuyển hạt nhân của SMAD, các chương trình gen phụ thuộc vào ngữ cảnh mà con đường này kiểm soát, và vai trò kép của nó trong bệnh tật. Đây là tài liệu tham khảo về cơ chế, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào một thụ thể kinase serine/threonine truyền tín hiệu đến nhân tế bào?
• Vai trò của các protein SMAD trong việc mang tín hiệu là gì?
• Làm thế nào cùng một con đường tạo ra các kết quả đối lập trong các ngữ cảnh khác nhau?
• Tại sao TGF-beta có thể hoạt động như cả chất ức chế khối u và chất thúc đẩy khối u?

Key concepts

• Các phối tử siêu họ TGF-beta
• Các kinase serine/threonine thụ thể loại I và loại II
• Các SMAD được điều hòa bởi thụ thể (R-SMADs)
• SMAD4 trung gian phổ biến
• Sự chuyển vị hạt nhân của SMAD và các đồng yếu tố
• Đầu ra phiên mã phụ thuộc ngữ cảnh
• Ức chế tăng trưởng và điều hòa chất nền ngoại bào

Mechanisms

Một phối tử TGF-beta tập hợp các kinase serine/threonine thụ thể loại II và loại I; thụ thể loại II hoạt động liên tục phosphoryl hóa và kích hoạt thụ thể loại I, đến lượt nó phosphoryl hóa các SMAD được điều hòa bởi thụ thể. Các R-SMAD này liên kết với SMAD4 trung gian phổ biến, tích lũy trong nhân tế bào và gắn vào DNA cùng với các yếu tố phiên mã và đồng yếu tố khác để điều hòa các gen đích (Shi & Massague, 2003). Chương trình gen thực tế phụ thuộc rất nhiều vào ngữ cảnh, được định hình bởi các yếu tố đối tác và trạng thái chromatin hiện diện trong một tế bào nhất định, đó là lý do tại sao TGF-beta có thể tạo ra sự ngừng tăng trưởng trong một môi trường và các phản ứng rất khác trong một môi trường khác (Massague, 2012). Con đường này được điều hòa ở nhiều cấp độ, bao gồm các SMAD ức chế cung cấp phản hồi tiêu cực.

Clinical relevance

Tín hiệu TGF-beta có vai trò kép được mô tả rõ ràng trong ung thư, kiềm chế sự phát triển khối u sớm nhưng lại thúc đẩy sự xâm lấn và trốn tránh miễn dịch sau này, và nó là một yếu tố thúc đẩy chính của xơ hóa mô (Massague, 2012). Mục này trình bày những mối liên hệ đó như một nền tảng tham khảo và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Con đường này được thiết lập thông qua các nghiên cứu sinh hóa, cấu trúc và di truyền được tổng hợp trong các đánh giá lớn và là khoa học tham khảo hơn là chủ đề của các hướng dẫn lâm sàng. Các đánh giá được trích dẫn đại diện cho cơ chế đồng thuận và các liên kết bệnh tật của nó.

History

TGF-beta được đặt tên theo sự nhận dạng sớm của nó như một yếu tố có khả năng biến đổi một số tế bào trong nuôi cấy, nhưng các thụ thể của nó sau đó được phát hiện là các kinase serine/threonine, một lớp bất thường đối với các thụ thể tín hiệu. Việc phát hiện ra các protein SMAD vào những năm 1990 đã tiết lộ cách các thụ thể kết nối với nhân tế bào và thiết lập khuôn khổ thụ thể-SMAD-phiên mã được sử dụng ngày nay.

Key figures

• Joan Massague
• Yigong Shi
• Rik Derynck

Seminal works

• shi-2003
• massague-2012

Frequently asked questions

Protein SMAD là gì?

SMAD là các chất truyền tin nội bào của con đường TGF-beta: các SMAD được điều hòa bởi thụ thể được phosphoryl hóa tại thụ thể được kích hoạt, sau đó liên kết với SMAD4 và di chuyển đến nhân tế bào để điều hòa phiên mã.

Tại sao TGF-beta được mô tả là có tác dụng đối lập trong ung thư?

Đầu ra của nó phụ thuộc vào ngữ cảnh tế bào; ở giai đoạn đầu, nó có xu hướng kiềm chế sự phát triển của tế bào, trong khi ở các khối u tiến triển, nó có thể thúc đẩy sự xâm lấn và trốn tránh miễn dịch, do đó cùng một tín hiệu mang lại các kết quả tương phản.