Các yếu tố tăng trưởng và con đường truyền tín hiệu thụ thể

Các yếu tố tăng trưởng là các protein tín hiệu được tiết ra, liên kết với các thụ thể trên bề mặt tế bào và hướng dẫn tế bào tăng sinh, tồn tại, di chuyển hoặc biệt hóa. Trong quá trình phát triển, một tập hợp nhỏ các con đường được bảo tồn — bao gồm các con đường tyrosine kinase thụ thể được kích hoạt bởi yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi và các yếu tố tăng trưởng khác, cùng với Wnt, Hedgehog, Notch và siêu họ TGF-beta/BMP — truyền thông tin giữa các tế bào và mô. Bằng cách kết nối các tín hiệu ngoại bào với những thay đổi trong biểu hiện gen, các con đường truyền tín hiệu của yếu tố tăng trưởng và thụ thể phối hợp việc xây dựng phôi.

Definition

Các yếu tố tăng trưởng là các polypeptide được tiết ra liên kết với các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào để điều hòa sự tăng sinh, tồn tại, di chuyển và biệt hóa của tế bào; các con đường truyền tín hiệu thụ thể là các chuỗi phân tử truyền tín hiệu từ thụ thể đến các chất thực hiện nội bào và những thay đổi trong biểu hiện gen.

Scope

Mục này bao gồm cách các yếu tố tăng trưởng tương tác với các thụ thể của chúng, các con đường truyền tín hiệu phát triển chính và cách chúng truyền tín hiệu đến nhân, cũng như các nguyên tắc tái sử dụng, tích hợp và phản ứng phụ thuộc vào ngữ cảnh của con đường. Nó coi tín hiệu phát triển là một chủ đề phân tử và mang tính tham khảo, giáo dục, không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Các yếu tố tăng trưởng kích hoạt các thụ thể trên bề mặt tế bào của chúng như thế nào?
• Các con đường truyền tín hiệu chính được sử dụng trong quá trình phát triển là gì?
• Một tín hiệu ngoại bào được truyền thành những thay đổi trong biểu hiện gen như thế nào?
• Tại sao cùng một con đường được tái sử dụng trong nhiều mô, và tính đặc hiệu đạt được như thế nào?

Key concepts

• Liên kết phối tử-thụ thể và kích hoạt thụ thể
• Tyrosine kinase thụ thể và chuỗi RAS-MAPK
• Tín hiệu Wnt/beta-catenin
• Tín hiệu Hedgehog
• Notch và tín hiệu tế bào-tế bào trực tiếp
• Tín hiệu siêu họ TGF-beta/BMP
• Tích hợp tín hiệu và phản ứng phụ thuộc vào ngữ cảnh

Key theories

Truyền tín hiệu tyrosine kinase thụ thể

Nhiều yếu tố tăng trưởng hoạt động thông qua các tyrosine kinase thụ thể, sự dimer hóa do phối tử gây ra kích hoạt quá trình tự phosphoryl hóa và tuyển dụng các chất thực hiện nội bào, truyền tín hiệu thông qua các chuỗi như con đường RAS-MAPK để kiểm soát biểu hiện gen và hành vi tế bào.

Một bộ công cụ được bảo tồn của các con đường phát triển

Sự phát triển dựa vào một tập hợp nhỏ, được bảo tồn của các con đường truyền tín hiệu — tyrosine kinase thụ thể/FGF, Wnt, Hedgehog, Notch và TGF-beta/BMP — được tái sử dụng trên các mô và giai đoạn, với ngữ cảnh tế bào xác định phản ứng.

Mechanisms

Tín hiệu yếu tố tăng trưởng bắt đầu khi một phối tử được tiết ra liên kết với một thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào, làm thay đổi cấu hình hoặc trạng thái oligomer hóa của thụ thể. Đối với các tyrosine kinase thụ thể, sự liên kết phối tử thúc đẩy sự dimer hóa và tự phosphoryl hóa thụ thể, tạo ra các vị trí gắn kết để tuyển dụng các protein adaptor và effector và khởi động các chuỗi nội bào như con đường RAS-MAPK, làm thay đổi biểu hiện gen. Các con đường phát triển khác truyền tín hiệu theo logic riêng biệt: các phối tử Wnt ổn định beta-catenin để nó có thể đi vào nhân và điều hòa phiên mã; tín hiệu Hedgehog kiểm soát quá trình xử lý và hoạt động của các yếu tố phiên mã GLI; Notch được kích hoạt bởi sự tiếp xúc trực tiếp với phối tử trên một tế bào lân cận, giải phóng một đoạn nội bào điều hòa phiên mã; và siêu họ TGF-beta/BMP truyền tín hiệu thông qua các serine/threonine kinase thụ thể kích hoạt các yếu tố phiên mã SMAD. Trên khắp các con đường này, cùng một bộ công cụ phân tử được tái sử dụng trong các mô khác nhau, và tính đặc hiệu phát sinh từ ngữ cảnh tế bào, sự kết hợp của các tín hiệu và phản hồi tích hợp và định thời gian phản ứng.

Clinical relevance

Các con đường yếu tố tăng trưởng xây dựng phôi cũng liên quan đến các rối loạn bẩm sinh khi bị đột biến và trong bệnh ung thư khi bị rối loạn điều hòa, và chúng là mục tiêu được quan tâm sâu sắc trong y sinh học. Mục này mô tả các cơ chế truyền tín hiệu để tham khảo và giáo dục và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Bằng chứng đến từ hóa sinh, sinh học cấu trúc, di truyền học và sinh học tế bào trong các hệ thống mô hình đã xác định các phối tử, thụ thể và các chuỗi tín hiệu hạ nguồn, được tổng hợp trong các tài liệu tổng quan và sách giáo khoa hơn là các hướng dẫn lâm sàng.

History

Việc xác định các yếu tố tăng trưởng và thụ thể của chúng vào nửa sau thế kỷ XX đã thiết lập rằng các tế bào giao tiếp thông qua các protein được tiết ra tác động lên các thụ thể bề mặt. Phát hiện ra rằng nhiều thụ thể như vậy là tyrosine kinase đã liên kết các tín hiệu ngoại bào với các chuỗi nội bào xác định, và việc phân tích di truyền sự phát triển ở ruồi, giun và động vật có xương sống đã tiết lộ rằng một tập hợp nhỏ các con đường được bảo tồn — Wnt, Hedgehog, Notch, TGF-beta/BMP và tín hiệu tyrosine kinase thụ thể — được tái sử dụng trong suốt quá trình phôi thai học.

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Roel Nusse
• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Norbert Perrimon

Seminal works

• lemmon-schlessinger-2010
• perrimon-2012
• artavanis-tsakonas-1999

Frequently asked questions

Một yếu tố tăng trưởng bên ngoài tế bào thay đổi cách tế bào biểu hiện gen như thế nào?

Yếu tố tăng trưởng liên kết với một thụ thể bề mặt, kích hoạt một chuỗi tín hiệu nội bào kết thúc bằng việc điều chỉnh các yếu tố phiên mã, do đó tín hiệu ngoại bào được chuyển đổi từng bước thành những thay đổi trong biểu hiện gen.

Tại sao rất ít con đường truyền tín hiệu lại kiểm soát rất nhiều sự kiện phát triển?

Một tập hợp nhỏ các con đường được bảo tồn được tái sử dụng trong các mô và giai đoạn khác nhau, và cùng một tín hiệu có thể tạo ra các kết quả khác nhau tùy thuộc vào ngữ cảnh của tế bào, lịch sử trước đó và sự kết hợp của các tín hiệu mà nó nhận được.