Tín hiệu Notch

Tín hiệu Notch là một hệ thống giao tiếp tầm ngắn giữa các tế bào lân cận, trong đó một phối tử gắn màng trên một tế bào kích hoạt thụ thể Notch trên một tế bào liền kề. Sự kích hoạt này gây ra sự phân cắt thụ thể và giải phóng miền nội bào của nó, miền này di chuyển đến nhân và điều hòa trực tiếp quá trình phiên mã, khiến Notch trở thành một con đường trực tiếp đáng kinh ngạc từ sự kiện tiếp xúc tế bào đến biểu hiện gen.

Definition

Tín hiệu Notch là một con đường cận tiết (juxtacrine pathway) trong đó một phối tử xuyên màng trên một tế bào gửi tín hiệu gắn vào thụ thể Notch trên một tế bào lân cận, kích hoạt các phân cắt phân giải protein tuần tự giải phóng miền nội bào Notch (NICD); NICD đi vào nhân và hình thành một phức hợp kích hoạt phiên mã trên các gen đích.

Scope

Mục này bao gồm tương tác phối tử-thụ thể, quá trình phân giải protein được điều hòa giải phóng miền nội bào Notch, vai trò của nó như một yếu tố điều hòa phiên mã, và vai trò của con đường này trong sự phát triển và bệnh tật. Đây là tài liệu tham khảo về cơ chế, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào mà sự tiếp xúc trực tiếp giữa tế bào với tế bào tạo ra tín hiệu hạt nhân?
• Vai trò của quá trình phân giải protein được điều hòa trong sự kích hoạt là gì?
• Notch thúc đẩy các quyết định số phận tế bào giữa các tế bào lân cận như thế nào?
• Tại sao cùng một con đường có thể hoạt động như một yếu tố gây ung thư hoặc ức chế khối u trong các mô khác nhau?

Key concepts

• Tín hiệu cận tiết (tiếp xúc tế bào)
• Thụ thể Notch và phối tử DSL
• Phân giải protein nội màng được điều hòa
• Phân cắt gamma-secretase
• Miền nội bào Notch (NICD)
• Phức hợp phiên mã CSL/RBP-J
• Ức chế bên và lựa chọn số phận tế bào

Mechanisms

Một phối tử xuyên màng thuộc họ DSL trên một tế bào liên kết với thụ thể Notch trên một tế bào lân cận. Sự gắn kết phối tử, thường đi kèm với lực kéo cơ học, làm cho thụ thể tiếp xúc với các phân cắt phân giải protein liên tiếp, phân cắt cuối cùng được thực hiện bởi phức hợp gamma-secretase, giải phóng miền nội bào Notch (NICD) khỏi màng. NICD di chuyển vào nhân và liên kết với protein gắn DNA CSL/RBP-J cùng với các đồng kích hoạt, chuyển đổi một phức hợp ức chế thành một phức hợp kích hoạt các gen đích của Notch (Kopan & Ilagan, 2009). Bởi vì sự kích hoạt tiêu thụ thụ thể, phản ứng vốn dĩ là tạm thời và gắn chặt với sự tiếp xúc tế bào đang diễn ra. Con đường này tích hợp các tín hiệu để kiểm soát các quyết định số phận trong nhiều bối cảnh phát triển (Artavanis-Tsakonas et al., 1999).

Clinical relevance

Các thành phần Notch bị đột biến trong một số bệnh ung thư, nơi con đường này có thể kích hoạt hoặc ức chế tùy thuộc vào bối cảnh mô, và các đột biến Notch di truyền gây ra các rối loạn phát triển và mạch máu (Artavanis-Tsakonas et al., 1999). Mục này tóm tắt các mối liên hệ đó như kiến thức nền và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Sinh học Notch được thiết lập thông qua di truyền học phát triển, hóa sinh và các nghiên cứu cấu trúc được tóm tắt trong các bài đánh giá có thẩm quyền, và là khoa học tham khảo hơn là chủ đề của các hướng dẫn lâm sàng. Các bài đánh giá được trích dẫn đại diện cho cơ chế đồng thuận.

History

Gen Notch lần đầu tiên được mô tả ở Drosophila, nơi sự mất mát một phần tạo ra các mép cánh bị khía, và hàng thập kỷ nghiên cứu di truyền đã thiết lập vai trò của nó trong các quyết định số phận tế bào. Các nghiên cứu phân tử sau đó đã xác định các thụ thể, phối tử và cơ chế kích hoạt phân giải protein, đỉnh điểm là quan điểm hiện đại về Notch như một con đường phân giải protein được điều hòa trực tiếp đi vào phiên mã.

Key figures

• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Raphael Kopan
• Thomas Hunt Morgan

Seminal works

• artavanis-tsakonas-1999
• kopan-2009

Frequently asked questions

Tại sao Notch chỉ truyền tín hiệu giữa các tế bào tiếp xúc?

Cả phối tử và thụ thể đều được neo trong màng của các tế bào liền kề, vì vậy sự kích hoạt đòi hỏi tiếp xúc vật lý trực tiếp; đó là một tín hiệu cận tiết chứ không phải tín hiệu khuếch tán.

Miền nội bào Notch là gì?

Đó là phần của thụ thể Notch bị cắt rời khỏi màng khi được kích hoạt và sau đó hoạt động trong nhân như một phần của phức hợp kích hoạt phiên mã trên các gen đích.