Các dấu ấn sinh học và các con đường kết cục bất lợi

Các dấu ấn sinh học là các chỉ số có thể đo lường được của các quá trình sinh học, phơi nhiễm hoặc tác động, và trong độc chất học, chúng được sử dụng để phát hiện, định lượng và giải thích phản ứng của một sinh vật đối với một tác nhân có hại. Các con đường kết cục bất lợi (AOPs) là các khuôn khổ có cấu trúc kết nối một sự kiện khởi đầu phân tử thông qua một chuỗi các bước sinh học quan trọng đến một kết cục bất lợi đáng quan tâm về mặt quy định, cung cấp xương sống cơ chế giúp các dấu ấn sinh học có ý nghĩa giải thích.

Definition

Dấu ấn sinh học là một đặc điểm được đo lường và đánh giá một cách khách quan như một chỉ số của các quá trình sinh học bình thường, các quá trình bệnh lý, hoặc các phản ứng với một phơi nhiễm hoặc can thiệp; một con đường kết cục bất lợi là một cấu trúc khái niệm tổ chức kiến thức cơ chế hiện có liên kết một sự kiện khởi đầu phân tử, thông qua các sự kiện quan trọng có thể đo lường được, đến một kết cục bất lợi liên quan đến đánh giá rủi ro.

Scope

Mục này bao gồm định nghĩa và phân loại các dấu ấn sinh học (của phơi nhiễm, tác động và tính nhạy cảm), việc sử dụng chúng làm điểm cuối trong thử nghiệm độc tính, và khuôn khổ con đường kết cục bất lợi liên kết các sự kiện cơ chế với các kết cục. Nó giải thích cách các dấu ấn sinh học và AOPs giúp tích hợp dữ liệu in vitro, động vật và con người. Đây là một chủ đề về phương pháp luận và khái niệm và không cung cấp ngưỡng chẩn đoán hoặc giải thích lâm sàng cho các dấu ấn cụ thể.

Core questions

• Một dấu ấn sinh học nhất định cho biết điều gì, phơi nhiễm, tác động hay tính nhạy cảm?
• Làm thế nào để các dấu ấn sinh học có thể được đủ điều kiện và xác nhận để sử dụng trong đánh giá độc tính?
• Làm thế nào một con đường kết cục bất lợi kết nối các sự kiện phân tử với một kết cục đáng quan tâm?
• Các dấu ấn sinh học và AOPs giúp tích hợp dữ liệu cơ chế và in vitro vào đánh giá rủi ro như thế nào?

Key concepts

• Các dấu ấn sinh học của phơi nhiễm, tác động và tính nhạy cảm
• Sự kiện khởi đầu phân tử
• Các sự kiện quan trọng và mối quan hệ sự kiện quan trọng
• Kết cục bất lợi có liên quan đến quy định
• Đủ điều kiện và xác nhận dấu ấn sinh học
• Các điểm cuối thay thế
• Tích hợp bằng chứng in vitro và in vivo

Key theories

Khuôn khổ Con đường Kết cục Bất lợi

Một cách có cấu trúc để tổ chức bằng chứng cơ chế như một chuỗi từ một sự kiện khởi đầu phân tử thông qua các sự kiện quan trọng có thể đo lường được đến một kết cục bất lợi, với các mối quan hệ sự kiện quan trọng được xác định, nhằm mục đích làm cho dữ liệu cơ chế và in vitro có thể sử dụng được cho độc chất học quy định.

Mechanisms

Các dấu ấn sinh học được phân loại theo những gì chúng phản ánh: dấu ấn sinh học của phơi nhiễm (một tác nhân hoặc chất chuyển hóa của nó, hoặc tương tác phân tử của nó), dấu ấn sinh học của tác động (một thay đổi sinh hóa hoặc sinh lý có thể đo lường được cho thấy sự tổn hại), và dấu ấn sinh học của tính nhạy cảm (các yếu tố làm thay đổi phản ứng). Khuôn khổ con đường kết cục bất lợi sắp xếp kiến thức cơ chế như một chuỗi bắt đầu bằng một sự kiện khởi đầu phân tử, tương tác đầu tiên giữa một chất và một mục tiêu sinh học, tiến triển qua một loạt các sự kiện quan trọng có thể đo lường được ở các cấp độ tổ chức sinh học tăng dần, và kết thúc bằng một kết cục bất lợi liên quan đến các quyết định quy định. Các dấu ấn sinh học ánh xạ vào các sự kiện quan trọng này, cho phép dữ liệu từ các xét nghiệm dựa trên tế bào và các nghiên cứu trên động vật hoặc con người được sắp xếp dọc theo một trục cơ chế chung và được tích hợp vào một đánh giá tổng hợp bằng chứng.

Clinical relevance

Các dấu ấn sinh học và các con đường kết cục bất lợi ngày càng cung cấp thông tin về cách đánh giá sự an toàn của thuốc và hóa chất, cũng như cách giải thích bằng chứng cơ chế và phi động vật. Việc hiểu các khái niệm này hỗ trợ đánh giá phê bình dữ liệu an toàn cơ chế. Mục này mô tả về phương pháp luận và các khái niệm và không phải là cơ sở để giải thích kết quả dấu ấn sinh học ở các cá nhân hoặc cho các quyết định lâm sàng.

Evidence & guidelines

Khuôn khổ thuật ngữ dấu ấn sinh học do Nhóm công tác Định nghĩa dấu ấn sinh học đưa ra đã được áp dụng rộng rãi, và các cơ quan quản lý vận hành các quy trình đủ điều kiện dấu ấn sinh học chính thức. Khái niệm con đường kết cục bất lợi, được Ankley và các đồng nghiệp giới thiệu vào năm 2010, được hỗ trợ bởi một cơ sở kiến thức quốc tế (AOP-Wiki và chương trình AOP của OECD) và được tham chiếu trong hướng dẫn đang phát triển về các phương pháp tiếp cận tích hợp để thử nghiệm và đánh giá. Các khuôn khổ này đang phát triển và chưa phải là một tiêu chuẩn quy định thống nhất trên tất cả các điểm cuối.

History

Các dấu ấn sinh học có lịch sử lâu đời trong hóa học lâm sàng và y học nghề nghiệp, nhưng khuôn khổ khái niệm của chúng đã được củng cố bởi Nhóm công tác Định nghĩa dấu ấn sinh học vào năm 2001, nhóm này đã chuẩn hóa sự phân biệt giữa các dấu ấn sinh học, điểm cuối thay thế và điểm cuối lâm sàng. Khái niệm con đường kết cục bất lợi xuất hiện từ độc chất học sinh thái với công thức năm 2010 của Ankley và các đồng nghiệp và sau đó được phát triển như một công cụ tổng quát để tổ chức độc chất học cơ chế, như Vinken đã thảo luận, phù hợp với việc định hướng lại tập trung vào cơ chế mà Hội đồng Nghiên cứu Quốc gia đã kêu gọi vào năm 2007.

Debates

Các con đường kết cục bất lợi và các dấu ấn sinh học liên quan có thể mang trọng lượng quy định đến mức nào?

AOPs cung cấp một cách minh bạch để tích hợp dữ liệu cơ chế và in vitro, nhưng hầu hết các con đường đều được mô tả không đầy đủ, và có những cuộc thảo luận đang diễn ra về mức độ tin cậy và hoàn chỉnh cần thiết trước khi chúng có thể thúc đẩy các quyết định quy định thay vì chỉ hỗ trợ chúng.

Key figures

• Gerald Ankley
• Mathieu Vinken

Seminal works

• biomarkers-wg-2001
• ankley-2010
• vinken-2013

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa dấu ấn sinh học của phơi nhiễm và dấu ấn sinh học của tác động là gì?

Dấu ấn sinh học của phơi nhiễm cho biết một tác nhân đã đi vào cơ thể (ví dụ như tác nhân hoặc chất chuyển hóa của nó), trong khi dấu ấn sinh học của tác động cho biết một thay đổi sinh học có thể đo lường được do phơi nhiễm đó gây ra. Chúng trả lời các câu hỏi khác nhau: liệu phơi nhiễm có xảy ra hay không so với liệu có sự tổn hại đang phát triển hay không.

Sự kiện khởi đầu phân tử trong một con đường kết cục bất lợi là gì?

Đó là tương tác đầu tiên giữa một chất và mục tiêu sinh học của nó, khởi đầu chuỗi các sự kiện dẫn đến một kết cục bất lợi. Nó neo giữ con đường và là điểm mà bằng chứng cơ chế, thường là in vitro, đi vào khuôn khổ.