Phát hiện tín hiệu và Đánh giá thống kê

Phát hiện tín hiệu là quá trình xác định, từ các báo cáo hoặc dữ liệu đã tích lũy, thông tin cho thấy một mối liên hệ mới hoặc đã thay đổi giữa một loại thuốc và một biến cố bất lợi đáng để điều tra. Đánh giá thống kê và lâm sàng sau đó biến các báo cáo thô thành các giả thuyết được ưu tiên, kết hợp các phương pháp mất cân đối định lượng với việc đánh giá có cấu trúc các trường hợp riêng lẻ.

Definition

Phát hiện tín hiệu trong cảnh giác dược là việc xác định một mối liên hệ nhân quả tiềm tàng, hoặc một khía cạnh mới của một mối liên hệ đã biết, giữa một loại thuốc và một biến cố, bắt nguồn từ một hoặc nhiều nguồn và được đánh giá là cần xác minh; đánh giá trường hợp là việc đánh giá có cấu trúc về khả năng một loại thuốc gây ra một phản ứng nhất định.

Scope

Mục này bao gồm tín hiệu an toàn là gì, các phương pháp định lượng chính để gắn cờ tín hiệu trong cơ sở dữ liệu báo cáo tự phát (các phương pháp mất cân đối theo tần suất và co rút Bayes), và nhiệm vụ bổ sung là đánh giá nguyên nhân cho các trường hợp riêng lẻ. Đây là một tài liệu tham khảo về phương pháp luận và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Điều gì đủ điều kiện là một tín hiệu an toàn?
• Các thước đo mất cân đối gắn cờ các cặp thuốc-biến cố như thế nào?
• Các phương pháp Bayes cải thiện sự mất cân đối đơn giản như thế nào?
• Nguyên nhân được đánh giá như thế nào đối với một báo cáo riêng lẻ?

Key concepts

• Tín hiệu an toàn
• Phân tích mất cân đối
• Tỷ lệ báo cáo theo tỷ lệ (PRR)
• Tỷ lệ chênh lệch báo cáo (ROR)
• Co rút Bayes (BCPNN, MGPS / Bayes thực nghiệm)
• Đánh giá nguyên nhân (ví dụ: thuật toán Naranjo, các loại WHO-UMC)
• Yếu tố gây nhiễu do chỉ định và sai lệch báo cáo

Mechanisms

Phát hiện tín hiệu định lượng coi một cơ sở dữ liệu báo cáo như một bảng tần suất lớn và đặt câu hỏi liệu một cặp thuốc-biến cố cụ thể có được báo cáo không cân xứng thường xuyên hơn so với dự kiến từ phần còn lại của dữ liệu hay không. Các thước đo theo tần suất như tỷ lệ báo cáo theo tỷ lệ (proportional reporting ratio) và tỷ lệ chênh lệch báo cáo (reporting odds ratio) thể hiện sự mất cân đối này một cách trực tiếp (Evans et al., 2001; van Puijenbroek et al., 2002). Các phương pháp Bayes — mạng lưới thần kinh truyền bá độ tin cậy Bayes (Bayesian confidence propagation neural network) và bộ co rút gamma-Poisson đa mục / trung bình hình học Bayes thực nghiệm (multi-item gamma-Poisson shrinker / empirical Bayes geometric mean) — áp dụng sự co rút để các cặp có ít báo cáo không bị gắn cờ sai, cải thiện sự ổn định cho dữ liệu thưa thớt (Bate et al., 1998; DuMouchel, 1999). Một cờ thống kê chỉ là một điểm khởi đầu: các tín hiệu ứng cử viên được xem xét lâm sàng, và các trường hợp riêng lẻ được đánh giá bằng các công cụ đánh giá nguyên nhân có cấu trúc như thang điểm xác suất Naranjo, cân nhắc mối quan hệ thời gian, ngừng thuốc (dechallenge), dùng lại thuốc (rechallenge), và các giải thích thay thế (Naranjo et al., 1981; Bate & Evans, 2009).

Clinical relevance

Phát hiện tín hiệu xác định những tác hại có thể có của thuốc mà các cơ quan quản lý và bác sĩ lâm sàng điều tra thêm, và đánh giá nguyên nhân định hình cách các phản ứng nghi ngờ riêng lẻ được diễn giải. Mục này giải thích các phương pháp phân tích đó; nó mô tả cách bằng chứng được đánh giá và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Các phương pháp mất cân đối được áp dụng cho các cơ sở dữ liệu tự phát chứa hàng triệu báo cáo, nơi mục tiêu là sàng lọc hiệu quả trong khi kiểm soát các dương tính giả; các nghiên cứu so sánh cho thấy rằng các thước đo khác nhau thường đồng ý về các tín hiệu mạnh nhưng khác nhau đối với các cặp thuốc-biến cố thưa thớt, đó là lý do tại sao các phương pháp co rút được sử dụng rộng rãi (van Puijenbroek et al., 2002; Bate & Evans, 2009).

History

Đánh giá nguyên nhân được chính thức hóa đầu tiên, với các thuật toán có cấu trúc như thang điểm Naranjo vào năm 1981 mang lại khả năng tái tạo cho việc đánh giá trường hợp. Phát hiện tín hiệu định lượng cấp độ quần thể tiếp theo vào những năm 1990 và 2000: mạng lưới thần kinh truyền bá độ tin cậy Bayes được giới thiệu cho cơ sở dữ liệu của WHO vào năm 1998, khai thác dữ liệu Bayes thực nghiệm cho hệ thống của FDA vào năm 1999, và tỷ lệ báo cáo theo tỷ lệ cho việc báo hiệu thường xuyên vào năm 2001, sau đó các đánh giá so sánh và phương pháp luận đã củng cố thực hành (Bate et al., 1998; DuMouchel, 1999; Evans et al., 2001; Bate & Evans, 2009).

Debates

Các tín hiệu mất cân đối có phản ánh rủi ro thực sự không?

Một tín hiệu thống kê đo lường các mẫu báo cáo, không phải tỷ lệ mắc bệnh, và có thể phát sinh từ sai lệch báo cáo, yếu tố gây nhiễu do chỉ định, hoặc sự chú ý của truyền thông; mức độ tin cậy vào các tín hiệu tự động, và ngưỡng nào để sử dụng, vẫn còn đang được tranh luận.

Đánh giá nguyên nhân cho các trường hợp đơn lẻ đáng tin cậy đến mức nào?

Các thuật toán có cấu trúc cải thiện khả năng tái tạo nhưng vẫn dựa vào phán đoán và thông tin không đầy đủ, và các công cụ khác nhau có thể phân loại cùng một trường hợp khác nhau, vì vậy nguyên nhân của trường hợp đơn lẻ được coi là có tính xác suất hơn là dứt khoát.

Key figures

• Stephen Evans
• Andrew Bate
• William DuMouchel
• Eugène van Puijenbroek
• Claudio Naranjo

Seminal works

• naranjo-1981
• bate-1998
• dumouchel-1999
• evans-2001

Frequently asked questions

Tín hiệu an toàn là gì?

Đó là thông tin gợi ý một mối liên hệ nhân quả mới hoặc đã thay đổi có thể có giữa một loại thuốc và một biến cố bất lợi được đánh giá là cần điều tra thêm. Một tín hiệu là một giả thuyết cần được kiểm tra, không phải là một rủi ro đã được chứng minh.

Tại sao các phương pháp Bayes được sử dụng thay vì các tỷ lệ đơn giản?

Khi một cặp thuốc-biến cố có rất ít báo cáo, một tỷ lệ đơn giản có thể lớn một cách ngẫu nhiên. Các phương pháp co rút Bayes kéo các ước tính đó về phía mẫu tổng thể, giảm các dương tính giả cho dữ liệu thưa thớt.