Liên kết Protein

Nhiều loại thuốc lưu thông trong máu một phần liên kết với protein huyết tương, chủ yếu là albumin (liên kết với các thuốc có tính axit và trung tính) và alpha-1-acid glycoprotein (liên kết với nhiều thuốc có tính bazơ). Vì chỉ thuốc không liên kết, hay thuốc tự do, mới có thể đi qua màng tế bào, tác động lên các đích và bị thải trừ, nên sự cân bằng giữa thuốc liên kết và thuốc tự do là yếu tố quyết định chính đến sự phân bố và tác dụng của thuốc.

Definition

Liên kết protein là sự kết hợp thuận nghịch, thường không cộng hóa trị của một loại thuốc với protein huyết tương hoặc mô, thiết lập trạng thái cân bằng giữa thuốc liên kết và thuốc không liên kết (tự do), trong đó chỉ phần tự do có hoạt tính dược lý và sẵn sàng cho sự phân bố và thải trừ.

Scope

Chủ đề này bao gồm sự liên kết thuận nghịch của thuốc với protein huyết tương (và mô): các protein liên kết chính, khái niệm về phần không liên kết, cách liên kết định hình sự phân bố và cách giải thích nồng độ thuốc toàn phần, cũng như tầm quan trọng lâm sàng được tranh luận nhiều về những thay đổi trong liên kết protein. Đây là một mục tham khảo và giáo dục trong dược động học và không đưa ra hướng dẫn về liều lượng.

Core questions

• Những protein huyết tương nào liên kết với thuốc, và sự liên kết phụ thuộc vào hóa tính của thuốc như thế nào?
• Tại sao chỉ phần không liên kết (tự do) của thuốc mới quyết định sự phân bố và tác dụng của nó?
• Liên kết protein ảnh hưởng đến việc giải thích nồng độ thuốc toàn phần được đo như thế nào?
• Trong những trường hợp nào, nếu có, những thay đổi trong liên kết protein có hậu quả lâm sàng?

Key concepts

• Albumin và alpha-1-acid glycoprotein
• Thuốc liên kết so với thuốc tự do (không liên kết)
• Phần không liên kết
• Cân bằng liên kết thuận nghịch
• Tương tác dịch chuyển
• Thanh thải hạn chế so với không hạn chế
• Nồng độ thuốc toàn phần so với thuốc tự do

Mechanisms

Thuốc liên kết thuận nghịch với các vị trí liên kết trên protein huyết tương; albumin là chất mang chính cho các thuốc có tính axit và trung tính, trong khi alpha-1-acid glycoprotein liên kết với nhiều thuốc có tính bazơ và ưa lipid. Sự cân bằng giữa thuốc liên kết và thuốc tự do được mô tả bằng phần không liên kết, và vì thuốc liên kết protein không thể khuếch tán qua màng, chỉ phần tự do mới phân bố vào các mô, tác động lên các đích và được đưa đến các cơ quan thải trừ. Khi hai loại thuốc cạnh tranh cùng một vị trí liên kết, một loại có thể đẩy loại kia ra và làm tăng tạm thời phần tự do; tuy nhiên, đối với hầu hết các loại thuốc, sự tăng thuốc tự do được bù đắp bằng sự tăng thanh thải và tái phân bố, do đó nồng độ tự do ở trạng thái ổn định và tác dụng thay đổi ít hơn so với những gì sự thay đổi liên kết đơn thuần gợi ý.

Clinical relevance

Liên kết protein rất quan trọng để giải thích việc theo dõi thuốc điều trị, vì hầu hết các xét nghiệm báo cáo nồng độ toàn phần (liên kết cộng với tự do) mặc dù chỉ thuốc tự do mới có hoạt tính; điều này quan trọng nhất đối với các thuốc liên kết cao trong các trạng thái thay đổi mức protein. Là một khái niệm tham chiếu mô tả, nó hỗ trợ đánh giá bằng chứng và không phải là cơ sở cho các quyết định về liều lượng cá nhân.

Evidence & guidelines

Khung lý thuyết về liên kết protein được thiết lập trong các sách giáo khoa và bài đánh giá về dược động học; quan điểm phổ biến trong y văn là, đối với hầu hết các loại thuốc, những thay đổi riêng lẻ trong liên kết protein huyết tương có tác động lâm sàng hạn chế do các điều chỉnh dược động học bù trừ.

History

Việc nhận ra rằng thuốc lưu thông một phần liên kết với protein huyết tương, và sự dịch chuyển có thể làm thay đổi mức độ phơi nhiễm thuốc tự do, đã dẫn đến mối lo ngại về tương tác thuốc dựa trên liên kết vào giữa thế kỷ XX. Các phân tích định lượng sau này, đặc biệt là các lập luận cho rằng những thay đổi bù trừ trong thanh thải làm giảm mức độ phơi nhiễm thuốc tự do, đã định hình lại nhiều tương tác như vậy thành không đáng kể về mặt lâm sàng, tinh chỉnh cách giải thích liên kết protein.

Debates

Những thay đổi trong liên kết protein huyết tương có tác dụng lâm sàng đáng kể không?

Sự dịch chuyển khỏi các vị trí liên kết từ lâu được cho là gây ra các tương tác thuốc quan trọng, nhưng các phân tích sau này lập luận rằng đối với hầu hết các loại thuốc, nồng độ tự do ở trạng thái ổn định được điều chỉnh bởi thanh thải và liều lượng hơn là bởi liên kết, do đó những thay đổi liên kết thường có ý nghĩa lâm sàng hạn chế; các trường hợp ngoại lệ tồn tại đối với một số loại thuốc liên kết cao, có chỉ số điều trị hẹp.

Key figures

• Leslie Benet
• Jason Roberts
• Malcolm Rowland

Seminal works

• benet-2002
• roberts-2013
• lombardo-2002

Frequently asked questions

Tại sao chỉ thuốc tự do mới quan trọng nếu hầu hết thuốc đều liên kết protein?

Thuốc liên kết protein không thể đi qua màng hoặc liên kết với đích của nó; chỉ phần không liên kết mới phân bố, tác động và bị thải trừ, do đó nồng độ tự do quyết định tác dụng dược lý ngay cả khi hầu hết thuốc đã liên kết.

Các tương tác thuốc liên kết protein có thường quan trọng về mặt lâm sàng không?

Đối với hầu hết các loại thuốc, không: khi một loại thuốc đẩy loại khác ra khỏi liên kết, sự tăng tạm thời của thuốc tự do được bù đắp bằng sự tăng thanh thải và tái phân bố, do đó mức độ phơi nhiễm tự do ở trạng thái ổn định thay đổi ít; các trường hợp ngoại lệ có liên quan lâm sàng chỉ giới hạn ở một số loại thuốc liên kết cao, có chỉ số điều trị hẹp.