Hàng rào máu não

Hàng rào máu não là một giao diện có tính chọn lọc cao giữa dòng máu và hệ thần kinh trung ương, được hình thành chủ yếu bởi các tế bào nội mô mao mạch não liên kết với nhau bằng các mối nối chặt chẽ và được hỗ trợ bởi các tế bào quanh mạch (pericyte) và các chân tận cùng của tế bào hình sao (astrocyte end-feet). Bằng cách hạn chế sự đi qua tự do của hầu hết các phân tử hòa tan trong nước và các phân tử lớn, cũng như biểu hiện các chất vận chuyển đẩy ra (efflux transporter), hàng rào này bảo vệ môi trường vi mô của não đồng thời hạn chế đáng kể các loại thuốc có thể tiếp cận hệ thần kinh trung ương.

Definition

Hàng rào máu não là một giao diện thấm chọn lọc, được hình thành bởi nội mô mao mạch não được bịt kín bằng các mối nối chặt chẽ cùng với các tế bào quanh mạch và tế bào hình sao, có chức năng điều hòa sự trao đổi phân tử giữa máu và dịch ngoại bào não, đồng thời hạn chế sự xâm nhập của nhiều loại thuốc vào hệ thần kinh trung ương.

Scope

Chủ đề này bao gồm cấu trúc và chức năng của hàng rào máu não như một yếu tố quyết định sự phân bố thuốc: các thành phần tế bào của đơn vị mạch máu thần kinh, các con đường mà các phân tử có hoặc không thể đi qua, vai trò của các chất vận chuyển đẩy ra như P-glycoprotein, và hậu quả của các đặc điểm này đối với sự tiếp xúc thuốc của hệ thần kinh trung ương. Nó xem xét hàng rào như một khái niệm dược động học và không cung cấp hướng dẫn điều trị.

Core questions

• Những cấu trúc tế bào nào hình thành hàng rào máu não và mang lại tính chọn lọc cho nó?
• Các phân tử có thể đi qua hàng rào bằng những con đường nào, và những đặc tính lý hóa nào thuận lợi cho việc đi qua?
• Các chất vận chuyển đẩy ra như P-glycoprotein hạn chế sự xâm nhập của thuốc vào não như thế nào?
• Tại sao hàng rào máu não khiến việc phân phối thuốc vào hệ thần kinh trung ương trở thành một thách thức dược động học đặc biệt?

Key concepts

• Mối nối chặt chẽ
• Đơn vị mạch máu thần kinh (nội mô, tế bào quanh mạch, tế bào hình sao)
• Chất vận chuyển đẩy ra (P-glycoprotein, BCRP)
• Sự đi qua xuyên tế bào so với qua khe hở
• Tính ưa lipid và kích thước phân tử là yếu tố quyết định sự xâm nhập
• Vận chuyển qua chất mang và qua thụ thể
• Sự xâm nhập thuốc vào hệ thần kinh trung ương

Mechanisms

Các tế bào nội mô mao mạch não được bịt kín bởi các mối nối chặt chẽ liên tục, ngăn chặn sự khuếch tán qua khe hở (paracellular diffusion) vốn có ở hầu hết các mao mạch ngoại vi, do đó các phân tử phải đi qua tế bào (transcellularly). Các loại thuốc ưa lipid nhỏ có thể khuếch tán qua màng nội mô, trong khi các chất dinh dưỡng phân cực dựa vào các hệ thống vận chuyển đặc hiệu qua chất mang hoặc qua thụ thể. Ngay cả những loại thuốc có thể đi vào cũng thường bị bơm ngược trở lại máu bởi các chất vận chuyển đẩy ra phụ thuộc ATP, trong đó P-glycoprotein là ví dụ điển hình, hoạt động như một “người gác cổng” làm giảm sự tiếp xúc của thuốc với não. Các tế bào quanh mạch và các chân tận cùng của tế bào hình sao, cùng với nội mô, tạo thành một đơn vị mạch máu thần kinh có chức năng cảm ứng và duy trì các đặc tính hàng rào này.

Clinical relevance

Hàng rào máu não giải thích tại sao nhiều loại thuốc đạt được nồng độ điều trị rất ít hoặc không đáng kể trong não và tại sao việc phát triển thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương phải tính đến khả năng xuyên qua và bị đẩy ra khỏi hàng rào. Là một khái niệm tham chiếu, nó giúp giải thích tại sao một số tác nhân có tác dụng trung ương và một số khác thì không; nó mang tính mô tả và không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Sự hiểu biết về hàng rào dựa trên nghiên cứu sinh học tế bào và dược lý học hơn là các thử nghiệm lâm sàng; các bài tổng quan tổng hợp cấu trúc, vận chuyển và đẩy ra của hàng rào là cơ sở tham khảo tiêu chuẩn.

History

Các quan sát vào cuối thế kỷ XIX và đầu thế kỷ XX cho thấy các thuốc nhuộm tiêm tĩnh mạch nhuộm màu hầu hết các mô nhưng lại bỏ qua não, điều này gợi ý về một hàng rào giữa máu và não. Kính hiển vi điện tử sau đó đã xác định vị trí hàng rào tại các mối nối chặt chẽ của nội mô mao mạch não, và từ những năm 1990, việc phát hiện ra P-glycoprotein và các chất vận chuyển đẩy ra liên quan tích cực loại trừ thuốc đã định hình lại sự hiểu biết về sự xâm nhập thuốc vào hệ thần kinh trung ương.

Debates

Mức độ ảnh hưởng của sự đẩy ra so với tính thấm thụ động đến sự xâm nhập vào não là bao nhiêu?

Sự tiếp xúc của thuốc với não phản ánh cả sự khuếch tán thụ động qua màng nội mô và sự đẩy ra tích cực trở lại máu; trọng lượng tương đối của các yếu tố này đối với một loại thuốc cụ thể, và cách tốt nhất để dự đoán sự xâm nhập ròng, vẫn là một câu hỏi mô hình hóa đang được nghiên cứu tích cực.

Key figures

• N. Joan Abbott
• Alfred Schinkel
• David Begley

Seminal works

• abbott-2006
• abbott-2010
• schinkel-1999

Frequently asked questions

Tại sao hầu hết các loại thuốc không thể vượt qua hàng rào máu não?

Các mối nối chặt chẽ bịt kín nội mô mao mạch não nên các phân tử phải đi qua các tế bào chứ không phải giữa chúng, và các chất vận chuyển đẩy ra như P-glycoprotein bơm nhiều loại thuốc trở lại máu, do đó chỉ những phân tử nhỏ, ưa lipid, không phải là cơ chất mới có xu hướng dễ dàng đi vào.

Đơn vị mạch máu thần kinh là gì?

Đó là tập hợp chức năng của các tế bào nội mô mao mạch não, tế bào quanh mạch và các chân tận cùng của tế bào hình sao cùng nhau thiết lập và duy trì tính thấm chọn lọc của hàng rào.