Phân bố thuốc và liên kết protein

Phân bố thuốc là sự di chuyển thuận nghịch của thuốc từ tuần hoàn hệ thống vào các mô và ngược lại. Mức độ phân bố của thuốc được định hình bởi tính ưa lipid, khả năng liên kết với protein huyết tương, khả năng liên kết với các thành phần mô và tưới máu mô; hiệu ứng tổng thể được tóm tắt bằng thể tích phân bố biểu kiến.

Definition

Phân bố thuốc là sự chuyển giao thuận nghịch của thuốc giữa tuần hoàn hệ thống và các mô; liên kết protein là sự kết hợp thuận nghịch của thuốc với protein huyết tương hoặc mô, điều này ảnh hưởng đến tỷ lệ thuốc tự do và do đó có sẵn để phân bố và hoạt động.

Scope

Mục này bao gồm các yếu tố quyết định sự phân bố, khái niệm về thể tích phân bố biểu kiến, sự liên kết của thuốc với protein huyết tương như albumin và alpha-1-acid glycoprotein, và nguyên tắc thuốc tự do. Đây là một tài liệu tham khảo khái niệm và không đưa ra lời khuyên về liều lượng.

Core questions

• Những yếu tố sinh lý và lý hóa nào quyết định mức độ phân bố của thuốc vào các mô?
• Thể tích phân bố biểu kiến đại diện cho điều gì, và tại sao nó có thể vượt quá tổng lượng nước trong cơ thể?
• Liên kết với protein huyết tương ảnh hưởng đến nồng độ thuốc tự do (không liên kết) như thế nào?
• Khi nào những thay đổi trong liên kết protein làm thay đổi đáng kể sự phơi nhiễm thuốc?

Key concepts

• Thể tích phân bố biểu kiến
• Liên kết protein huyết tương (albumin, alpha-1-acid glycoprotein)
• Phần tự do (không liên kết)
• Liên kết và phân chia mô
• Phân bố giới hạn bởi tưới máu so với giới hạn bởi tính thấm
• Hàng rào máu não và phân bố hạn chế
• Tái phân bố

Key theories

Giả thuyết thuốc tự do (không liên kết)

Nguyên tắc rằng chỉ thuốc không liên kết mới có thể vượt qua màng, phân bố vào các mô, được thải trừ và tạo ra tác dụng, vì vậy nồng độ không liên kết — chứ không phải tổng nồng độ — là đại lượng có ý nghĩa dược lý; điều này cũng giải thích tại sao những thay đổi liên kết protein thường có tác dụng ròng nhỏ hơn so với những gì sự thay đổi trong tổng nồng độ gợi ý.

Mechanisms

Sau khi vào máu, thuốc phân bố giữa huyết tương và các mô tùy theo tưới máu, khả năng vượt qua màng và ái lực tương đối của nó đối với các thành phần mô và huyết tương. Nhiều loại thuốc liên kết thuận nghịch với protein huyết tương — thuốc có tính axit và trung tính chủ yếu với albumin, thuốc có tính bazơ với alpha-1-acid glycoprotein — và chỉ phần không liên kết mới có thể rời khỏi tuần hoàn, đến vị trí tác dụng và được thải trừ. Thể tích phân bố biểu kiến liên quan đến lượng thuốc trong cơ thể với nồng độ trong huyết tương; liên kết mô rộng rãi làm cho nó lớn (đôi khi vượt xa nước trong cơ thể), trong khi liên kết huyết tương rộng rãi có xu hướng giữ cho nó nhỏ. Bởi vì độ thanh thải và nồng độ không liên kết điều chỉnh, sự thay đổi trong liên kết protein huyết tương thường làm thay đổi tổng nồng độ nhiều hơn là làm thay đổi nồng độ tự do điều chỉnh tác dụng.

Clinical relevance

Sự phân bố và liên kết protein định hình cách phơi nhiễm thuốc liên quan đến nồng độ trong huyết tương và nơi thuốc tích lũy trong cơ thể, đây là một phần của việc giải thích các phép đo nồng độ. Mục này mô tả các nguyên tắc đó như một tài liệu tham khảo và không phải là cơ sở cho các quyết định liều lượng cá nhân.

Evidence & guidelines

Nguyên tắc thuốc tự do và vai trò của liên kết protein được mã hóa trong các văn bản dược động học lâm sàng tiêu chuẩn và được thảo luận trong tài liệu lâm sàng; công trình của Hiệp hội Vận chuyển Quốc tế (International Transporter Consortium) còn định hình cách các chất vận chuyển có thể điều chỉnh sự phân bố đặc hiệu mô trong quá trình phát triển thuốc.

History

Thể tích phân bố biểu kiến xuất hiện từ phân tích khoang của dữ liệu nồng độ-thời gian trong huyết tương như một cách để liên hệ liều lượng với nồng độ. Việc nhận ra rằng chỉ thuốc không liên kết mới có hoạt tính và có thể thải trừ — nguyên tắc thuốc tự do — đã làm rõ hậu quả ròng hạn chế của nhiều thay đổi liên kết protein, sửa chữa xu hướng trước đây là giải thích quá mức các thay đổi trong tổng nồng độ. Công trình sau này về các chất vận chuyển màng cho thấy rằng sự phân bố vào các mô cụ thể có thể được trung gian bởi chất mang chứ không hoàn toàn thụ động.

Debates

Mức độ quan trọng lâm sàng của các tương tác dịch chuyển liên kết protein là gì?

Sự dịch chuyển khỏi protein huyết tương làm tăng tạm thời phần tự do, nhưng sự phân bố và thải trừ bù trừ thường đưa nồng độ tự do trở lại mức cơ bản, vì vậy ý nghĩa lâm sàng của hầu hết các tương tác dịch chuyển liên kết thường hạn chế hơn so với giả định trước đây.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer
• Leslie Z. Benet
• Jason A. Roberts

Seminal works

• roberts-2012
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Tại sao thể tích phân bố có thể lớn hơn chính cơ thể?

Thể tích phân bố là một thể tích biểu kiến (toán học) liên quan đến lượng thuốc trong cơ thể với nồng độ trong huyết tương; khi thuốc liên kết rộng rãi với các mô, rất ít thuốc còn lại trong huyết tương, vì vậy thể tích tính toán có thể gấp nhiều lần tổng lượng nước trong cơ thể.

Chỉ thuốc liên kết hay thuốc không liên kết tạo ra tác dụng?

Chỉ thuốc không liên kết (tự do) mới có thể rời khỏi tuần hoàn, đến đích và được thải trừ, vì vậy nồng độ không liên kết là nồng độ có liên quan về mặt dược lý; thuốc liên kết protein hoạt động như một kho dự trữ thuận nghịch.