Xác định và Mô hình hóa Dược lực (Pharmacophore)

Dược lực (pharmacophore) là một mô tả trừu tượng về các đặc điểm phân tử mà một hợp chất phải thể hiện, trong một sự sắp xếp không gian cụ thể, để liên kết với một mục tiêu và kích hoạt hoặc ngăn chặn phản ứng sinh học của nó. Việc xác định và mô hình hóa dược lực chắt lọc mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính thành các đặc điểm tương tác thiết yếu, cung cấp một khuôn mẫu để hiểu hoạt tính và tìm kiếm các phân tử hoạt tính mới.

Definition

Dược lực (pharmacophore) là tập hợp các đặc điểm không gian và điện tử (như nhóm cho và nhận liên kết hydro, nhóm tích điện hoặc có thể ion hóa, vùng kỵ nước và vòng thơm) cùng với hình học ba chiều tương đối của chúng, cần thiết để một phân tử tương tác tối ưu với một mục tiêu sinh học cụ thể và tạo ra (hoặc ngăn chặn) phản ứng của nó; một mô hình dược lực là một biểu diễn tính toán của sự sắp xếp đặc điểm đó.

Scope

Mục này bao gồm dược lực là gì, các loại đặc điểm hóa học mà nó nắm bắt, cách các mô hình dược lực được suy ra từ các tập hợp phối tử hoạt tính hoặc từ cấu trúc mục tiêu, và cách chúng được sử dụng trong sàng lọc và thiết kế ảo. Đây là tài liệu tham khảo và giáo dục về một khái niệm mô hình hóa, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Những đặc điểm phân tử nào là cần thiết để liên kết với một mục tiêu nhất định, và chúng được sắp xếp trong không gian như thế nào?
• Làm thế nào có thể suy ra dược lực từ một tập hợp các hợp chất hoạt tính đã biết khi cấu trúc mục tiêu chưa biết?
• Làm thế nào có thể suy ra dược lực trực tiếp từ vị trí liên kết của mục tiêu khi cấu trúc của nó đã biết?
• Các mô hình dược lực được sử dụng như thế nào để sàng lọc và thiết kế các phân tử hoạt tính mới?

Key concepts

• Đặc điểm dược lực (nhóm cho, nhóm nhận, kỵ nước, thơm, điện tích)
• Sắp xếp đặc điểm không gian và các ràng buộc hình học
• Mô hình hóa dược lực dựa trên phối tử
• Mô hình hóa dược lực dựa trên cấu trúc
• Giả thuyết đặc điểm chung (shared-feature hypothesis)
• Cấu hình sinh học hoạt động
• Sàng lọc ảo dựa trên dược lực
• Thể tích bị loại trừ

Mechanisms

Dược lực trừu tượng hóa các tương tác không cộng hóa trị cụ thể mà một phối tử tạo ra với mục tiêu của nó — liên kết hydro, tiếp xúc tĩnh điện và kỵ nước, và tương tác thơm — thành một tập hợp các đặc điểm được định vị trong không gian ba chiều. Khi cấu trúc mục tiêu chưa biết, một mô hình dựa trên phối tử được xây dựng bằng cách chồng nhiều phân tử hoạt tính trong các cấu hình sinh học hoạt động tiềm năng của chúng và trích xuất các đặc điểm và hình học mà chúng chia sẻ; khi cấu trúc mục tiêu có sẵn, một mô hình dựa trên cấu trúc được suy ra từ môi trường hóa học của vị trí liên kết, đôi khi được hướng dẫn bởi các bản đồ về các vị trí tương tác thuận lợi về mặt năng lượng. Các vùng thể tích bị loại trừ đánh dấu không gian mà mục tiêu chiếm giữ, mà phối tử phải tránh. Mô hình thu được đóng vai trò là một truy vấn: các phân tử ứng cử viên được sàng lọc để tìm những phân tử có thể thể hiện các đặc điểm phù hợp trong sự sắp xếp cần thiết, liên kết dược lực trở lại hoạt tính dự đoán.

Clinical relevance

Các mô hình dược lực giúp giải thích tại sao các hợp chất có cấu trúc đa dạng có thể có cùng hoạt tính và cung cấp cơ sở hợp lý để tìm kiếm và thiết kế các phối tử mới cho một mục tiêu. Nội dung này là kiến thức nền tảng giáo dục về một phương pháp thiết kế thuốc bằng máy tính; nó mô tả cách nhận dạng phân tử được mô hình hóa và không phải là hướng dẫn sử dụng lâm sàng bất kỳ hợp chất nào.

Evidence & guidelines

Các khái niệm và phương pháp dược lực được ghi lại trong các tài liệu tổng quan về mô hình hóa dược lực và vai trò của nó trong khám phá thuốc, cũng như trong các văn bản tham khảo hóa dược tiêu chuẩn, được hỗ trợ bởi các công trình tính toán nền tảng về việc lập bản đồ các tương tác liên kết thuận lợi. Đây là các nguyên tắc thiết kế phương pháp luận hơn là các hướng dẫn thực hành lâm sàng.

History

Ý tưởng dược lực — rằng một tập hợp các đặc điểm được xác định trong một sự sắp xếp xác định làm nền tảng cho hoạt tính — có nguồn gốc lâu đời trong hóa dược và đã được tính toán hóa khi mô hình hóa phân tử trưởng thành. Các phương pháp lập bản đồ nơi một mục tiêu tạo ra các tương tác thuận lợi, chẳng hạn như phân tích thăm dò dựa trên lưới của Goodford vào năm 1985, đã hỗ trợ lý luận dựa trên cấu trúc, trong khi các phương pháp tiếp cận dựa trên phối tử phát triển để suy ra các đặc điểm chung từ các tập hợp các chất hoạt tính. Đến những năm 2000, mô hình hóa dược lực và sàng lọc ảo dựa trên dược lực đã trở thành các công cụ được thiết lập, với các bài tổng quan khảo sát các ứng dụng và hạn chế của chúng.

Key figures

• Peter Gund
• Peter Goodford
• Sheng-Yong Yang
• Camille Wermuth

Seminal works

• yang-2010
• goodford-1985

Frequently asked questions

Dược lực là gì?

Đó là một mô hình trừu tượng về các đặc điểm hóa học — như nhóm cho và nhận liên kết hydro, nhóm tích điện, và vùng kỵ nước hoặc thơm — và sự sắp xếp ba chiều của chúng mà một phân tử cần có để liên kết với một mục tiêu cụ thể và tạo ra hoặc ngăn chặn tác dụng của nó. Nó nắm bắt bản chất của mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính chứ không phải cấu trúc đầy đủ của bất kỳ phân tử nào.

Sự khác biệt giữa mô hình hóa dược lực dựa trên phối tử và dựa trên cấu trúc là gì?

Một mô hình dựa trên phối tử được xây dựng bằng cách căn chỉnh một số phân tử hoạt tính đã biết và trích xuất các đặc điểm mà chúng chia sẻ, được sử dụng khi cấu trúc mục tiêu chưa biết; một mô hình dựa trên cấu trúc được suy ra trực tiếp từ vị trí liên kết của mục tiêu, được sử dụng khi cấu trúc đó có sẵn.