Neo đậu phân tử và các phương pháp tính toán

Neo đậu phân tử dự đoán cách một phân tử nhỏ khớp vào vị trí liên kết của mục tiêu và ước tính độ mạnh của tương tác đó, sử dụng thuật toán tìm kiếm để tạo ra các tư thế khả thi và hàm tính điểm để xếp hạng chúng. Là một phần của thiết kế thuốc có sự hỗ trợ của máy tính, neo đậu là nền tảng của sàng lọc ảo — lọc các thư viện lớn bằng máy tính để tìm các chất liên kết tiềm năng — và hỗ trợ thiết kế dựa trên cấu trúc cũng như tối ưu hóa chất dẫn. Mức độ hữu ích của nó phụ thuộc rất nhiều vào độ chính xác của việc dự đoán tư thế và tính điểm.

Definition

Neo đậu phân tử là việc dự đoán bằng máy tính về tư thế liên kết ưu tiên của một phối tử trong vị trí liên kết của mục tiêu cùng với ước tính ái lực liên kết thông qua một hàm tính điểm; sàng lọc ảo áp dụng neo đậu hoặc các phương pháp liên quan để xếp hạng các thư viện hợp chất lớn về hoạt tính tiềm năng.

Scope

Chủ đề này bao gồm các nguyên tắc của neo đậu phân tử (tìm kiếm cấu hình và tính điểm), sàng lọc ảo các thư viện hợp chất, và vai trò rộng lớn hơn của tính toán trong khám phá và thiết kế. Nó đề cập đến những gì neo đậu có thể và không thể dự đoán một cách đáng tin cậy, và cách nó bổ sung cho thực nghiệm. Đây là tài liệu tham khảo và không đưa ra lời khuyên lâm sàng hoặc điều trị.

Core questions

• Tư thế liên kết của một phối tử trong vị trí mục tiêu được dự đoán bằng máy tính như thế nào?
• Các hàm tính điểm ước tính và xếp hạng ái lực liên kết như thế nào, và chúng đáng tin cậy đến mức nào?
• Sàng lọc ảo được sử dụng như thế nào để ưu tiên các hợp chất trước khi thử nghiệm thực nghiệm?
• Neo đậu phù hợp ở đâu trong số các phương pháp tính toán rộng hơn trong thiết kế thuốc?

Key concepts

• Tư thế liên kết và tìm kiếm cấu hình
• Hàm tính điểm
• Sàng lọc ảo
• Hệ số làm giàu
• Thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc
• Thiết kế thuốc có sự hỗ trợ của máy tính
• Tính linh hoạt của thụ thể

Key theories

Neo đậu như tìm kiếm cộng với tính điểm

Neo đậu tách biệt hai vấn đề: một thuật toán tìm kiếm khám phá các tư thế phối tử có thể có trong vị trí liên kết, và một hàm tính điểm xếp hạng chúng theo ái lực ước tính; độ chính xác phụ thuộc vào cả hai, và những hạn chế trong tính điểm là một nguồn lỗi lặp lại.

Tính toán như một công cụ tích hợp của khám phá

Ngoài neo đậu, tính toán đóng góp vào toàn bộ quá trình khám phá — mô hình hóa liên kết, dự đoán các thuộc tính và hướng dẫn thiết kế — vì vậy neo đậu được hiểu tốt nhất là một yếu tố của bộ công cụ thiết kế có sự hỗ trợ của máy tính rộng lớn hơn.

Mechanisms

Neo đậu lấy cấu trúc ba chiều của vị trí liên kết của mục tiêu và một phối tử, sau đó một thuật toán tìm kiếm lấy mẫu các cấu hình và định hướng của phối tử để tạo ra các tư thế ứng viên, trong khi một hàm tính điểm ước tính ái lực liên kết của từng tư thế để chúng có thể được xếp hạng. Áp dụng trên một thư viện, điều này cho phép sàng lọc ảo: các hợp chất được xếp hạng bằng máy tính và chỉ những hợp chất hứa hẹn nhất mới được thử nghiệm thực nghiệm, với hiệu suất được đánh giá bằng sự làm giàu các chất hoạt động thực sự gần đầu danh sách. Các nghiên cứu xác nhận các chương trình neo đậu đánh giá cả độ chính xác của dự đoán tư thế và sự làm giàu cơ sở dữ liệu. Bởi vì các hàm tính điểm xấp xỉ vật lý phức tạp và nhiều mục tiêu linh hoạt, các dự đoán không hoàn hảo và được sử dụng để ưu tiên hơn là thay thế thực nghiệm, trong bối cảnh rộng lớn hơn của nhiều vai trò của tính toán trong khám phá.

Clinical relevance

Các phương pháp tính toán như neo đậu định hình các hợp chất nào được theo đuổi và do đó, một cách gián tiếp, các loại thuốc nào đạt đến giai đoạn phát triển, vì vậy việc hiểu chúng giúp đánh giá cách các loại thuốc hiện đại được thiết kế. Mục này mang tính giáo dục, mô tả phương pháp tính toán, và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Tài liệu mang tính phương pháp luận. Các bài đánh giá về neo đậu và tính điểm trình bày các phương pháp, ứng dụng và giới hạn của chúng, các bài báo xác nhận cho các chương trình neo đậu định lượng độ chính xác của tư thế và sự làm giàu sàng lọc, và các khảo sát rộng hơn mô tả vị trí của tính toán trong khám phá. Những tài liệu này mô tả hiệu suất của phương pháp hơn là cấu thành các hướng dẫn lâm sàng.

History

Thiết kế dựa trên cấu trúc trở nên khả thi khi cấu trúc protein và sức mạnh tính toán tăng lên trong suốt cuối thế kỷ XX, và các thuật toán neo đậu đã phát triển để dự đoán tư thế phối tử và xếp hạng các thư viện. Đến đầu những năm 2000, các bài đánh giá đã hệ thống hóa neo đậu và tính điểm như các công cụ tiêu chuẩn và các nghiên cứu xác nhận (chẳng hạn như đối với chương trình Glide vào năm 2004) đã đánh giá độ chính xác và sự làm giàu của chúng, trong khi các phân tích rộng hơn đã đặt neo đậu vào trong các vai trò mở rộng của tính toán trong khám phá.

Debates

Độ tin cậy của tính điểm để xếp hạng ái lực là bao nhiêu?

Các hàm tính điểm xấp xỉ năng lượng liên kết và thường dự đoán tư thế tốt hơn là xếp hạng ái lực; mức độ tin cậy vào điểm neo đậu, và cách xử lý tính linh hoạt của thụ thể và sự solvat hóa, vẫn là một câu hỏi phương pháp luận đang được nghiên cứu.

Key figures

• Douglas Kitchen
• Jurgen Bajorath
• Richard Friesner
• Thomas Halgren
• William Jorgensen

Seminal works

• kitchen-2004
• friesner-2004
• jorgensen-2004

Frequently asked questions

Neo đậu phân tử được sử dụng để làm gì?

Nó dự đoán cách một phân tử nhỏ liên kết trong vị trí của mục tiêu và ước tính độ mạnh của tương tác, điều này hỗ trợ sàng lọc ảo các thư viện hợp chất và thiết kế cũng như tối ưu hóa dựa trên cấu trúc.

Neo đậu có thể thay thế thử nghiệm thực nghiệm không?

Không. Neo đậu và tính điểm là các phương pháp xấp xỉ và được sử dụng để ưu tiên các hợp chất cho thử nghiệm thực nghiệm, chứ không phải để thay thế nó; các chất liên kết được dự đoán vẫn phải được xác nhận trong phòng thí nghiệm.