Mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính

Mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính (SAR) mô tả cách cấu trúc hóa học của một hợp chất quyết định hoạt tính sinh học của nó. Trong nghiên cứu sản phẩm tự nhiên, phân tích SAR giải thích tại sao một khung hoặc nhóm thế cụ thể làm cho một phân tử có hoạt tính, hướng dẫn tối ưu hóa các chất dẫn tự nhiên và là nền tảng cho các mô hình định lượng (QSAR) được sử dụng trong thiết kế thuốc hiện đại.

Definition

Mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính là mối quan hệ giữa cấu trúc phân tử của một hợp chất hóa học và hoạt tính sinh học của nó, sao cho những thay đổi có hệ thống trong cấu trúc tạo ra những thay đổi có thể dự đoán được về hiệu lực, tính chọn lọc hoặc các đặc tính dược lý khác.

Scope

Mục này bao gồm khái niệm hoạt tính là một hàm của cấu trúc phân tử, lý luận định tính liên hệ các nhóm chức và hóa học lập thể với hiệu lực, truyền thống định lượng (QSAR) bắt đầu với phân tích Hansch, và ứng dụng của SAR để tối ưu hóa các sản phẩm tự nhiên có hoạt tính sinh học. Đây là một tài liệu tham khảo về phương pháp luận, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Đặc điểm cấu trúc nào của một sản phẩm tự nhiên chịu trách nhiệm cho hoạt tính của nó?
• Làm thế nào có thể sửa đổi một hợp chất dẫn để cải thiện hiệu lực hoặc tính chọn lọc?
• Hoạt tính sinh học có thể được dự đoán định lượng từ các mô tả phân tử không?

Key concepts

• Dược lực học
• Đóng góp của nhóm chức
• Hóa học lập thể và tính đối xứng
• Tính ưa béo (logP)
• Các mô tả phân tử
• Tính chất giống thuốc theo quy tắc năm
• Tối ưu hóa chất dẫn

Key theories

Phân tích Hansch (QSAR cổ điển)

Hansch và Fujita đề xuất rằng hoạt tính sinh học có thể được tương quan với các thông số lý hóa — tính kỵ nước, điện tử và không gian — thông qua các mối quan hệ năng lượng tự do tuyến tính, đặt nền móng cho phương pháp mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính định lượng.

Mechanisms

Hoạt tính sinh học phát sinh từ sự phù hợp và tương tác giữa một phân tử và mục tiêu của nó, vì vậy các đặc điểm cấu trúc chi phối sự gắn kết — hình dạng, phân bố điện tử, các nhóm cho và nhận liên kết hydro, tính kỵ nước và hóa học lập thể — quyết định hoạt tính. SAR định tính xác định nhóm thế nào tăng cường hoặc loại bỏ hoạt tính, trong khi SAR định lượng (QSAR), theo Hansch và Fujita, tương quan hoạt tính với các mô tả lý hóa được tính toán để xây dựng các mô hình dự đoán. Các 'quy tắc' thực nghiệm như quy tắc năm của Lipinski và tiêu chí Veber tóm tắt cách các tính chất phân tử liên quan đến sự hấp thu qua đường uống, cung cấp các bộ lọc dựa trên cấu trúc trong quá trình tối ưu hóa.

Clinical relevance

Lý luận SAR giải thích cách các chất dẫn tự nhiên được biến thành các ứng cử viên thuốc tối ưu và tại sao các hợp chất liên quan khác nhau về hoạt tính, đây là một phần của giáo dục hóa dược và dược liệu học. Nó mô tả cách cấu trúc phân tử ánh xạ đến hoạt tính và là một khung tham chiếu, không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Cơ sở bằng chứng chủ yếu là hóa học và tính toán: dữ liệu hiệu lực sinh học được phân tích dựa trên sự biến đổi cấu trúc, và các mô hình QSAR dự đoán được xác nhận trên các tập dữ liệu thử nghiệm. Các phương pháp heuristic về tính chất giống thuốc như quy tắc năm và quy tắc Veber được sử dụng rộng rãi như các bộ lọc hơn là các hướng dẫn lâm sàng chính thức.

History

Các ý tưởng về mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính định tính có từ dược lý học thế kỷ XIX, nhưng kỷ nguyên định lượng bắt đầu vào năm 1964 khi Hansch và Fujita giới thiệu các mối tương quan năng lượng tự do tuyến tính giữa hoạt tính và các thông số lý hóa. Sau đó, các phương pháp heuristic dựa trên tính chất — quy tắc năm của Lipinski (1997) và quy tắc Veber (2002) — đã chắt lọc các tập dữ liệu lớn thành các hướng dẫn thực tế, và SAR/QSAR trở thành trung tâm để tối ưu hóa cả các chất dẫn tổng hợp và sản phẩm tự nhiên.

Debates

Các quy tắc giống thuốc áp dụng cho các sản phẩm tự nhiên đến mức nào?

Nhiều sản phẩm tự nhiên có hoạt tính sinh học vi phạm các quy tắc kiểu Lipinski nhưng vẫn có hoạt tính qua đường uống, vì vậy khả năng áp dụng các bộ lọc dựa trên tính chất vào không gian hóa học của sản phẩm tự nhiên còn gây tranh cãi và được coi là hướng dẫn hơn là các giới hạn nghiêm ngặt.

Key figures

• Corwin Hansch
• Toshio Fujita
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• hansch-fujita-1964
• lipinski-1997
• veber-2002

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa SAR và QSAR là gì?

SAR là quan sát chung, thường là định tính, rằng cấu trúc quyết định hoạt tính; QSAR (SAR định lượng) xây dựng các mô hình toán học tương quan hoạt tính với các mô tả phân tử được tính toán, cho phép dự đoán hoạt tính cho các hợp chất mới.

Tại sao một số sản phẩm tự nhiên có hoạt tính lại phá vỡ 'quy tắc năm'?

Các quy tắc giống thuốc chủ yếu được rút ra từ các loại thuốc uống tổng hợp; các sản phẩm tự nhiên có thể được hấp thu qua các chất vận chuyển hoặc có các đặc điểm cấu trúc cho phép hoạt tính mặc dù có trọng lượng phân tử cao hơn hoặc nhiều nhóm liên kết hydro hơn, vì vậy các quy tắc này là hướng dẫn hơn là giới hạn tuyệt đối.