Phân tích định lượng mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính (QSAR)

Phân tích định lượng mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính (QSAR) chuyển đổi quan sát định tính rằng cấu trúc định hình hoạt tính thành một mô hình toán học: nó liên hệ các mô tả số học về cấu trúc phân tử với một hoạt tính sinh học được đo lường, để có thể dự đoán hoạt tính cho các hợp chất chưa được thử nghiệm. Đây là cốt lõi định lượng của lý luận cấu trúc-hoạt tính trong hóa dược.

Definition

Mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính định lượng là một mô hình toán học tương quan các mô tả số học về cấu trúc hóa học — chẳng hạn như các tính chất hóa lý, topo, điện tử hoặc trường ba chiều — với một thước đo định lượng về hoạt tính sinh học, nhằm mục đích giải thích các xu hướng cấu trúc-hoạt tính và dự đoán hoạt tính của các hợp chất chưa được thử nghiệm.

Scope

Mục này bao gồm logic mô tả phân tử bằng số, phân tích kiểu Hansch cổ điển dựa trên các thông số hóa lý, sự chuyển đổi sang các phương pháp ba chiều và dựa trên trường, cách các mô hình được xây dựng và xác nhận, cũng như cách chúng được sử dụng và những yếu tố hạn chế độ tin cậy của chúng. Nó coi QSAR là một phương pháp mô hình hóa, không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào cấu trúc hóa học có thể được biểu diễn bằng số dưới dạng các mô tả?
• Làm thế nào mối quan hệ giữa các mô tả đó và hoạt tính được điều chỉnh và giải thích?
• Các phương pháp QSAR ba chiều và dựa trên trường bổ sung những gì so với phân tích dựa trên tham số cổ điển?
• Một mô hình QSAR được xác nhận như thế nào, và điều gì xác định miền dự đoán đáng tin cậy của nó?

Key concepts

• Mô tả phân tử
• Dãy đồng đẳng
• Phân tích Hansch và các thông số thế
• Phân tích Free-Wilson (đóng góp nhóm cộng tính)
• QSAR 3D và các trường phân tử
• Hồi quy bình phương tối thiểu từng phần
• Xác nhận mô hình và miền áp dụng
• Quá khớp và tương quan ngẫu nhiên

Key theories

Hansch (năng lượng tự do tuyến tính) QSAR

Trong một dãy đồng đẳng, hoạt tính sinh học có thể được biểu thị dưới dạng tổ hợp tuyến tính của các thông số thế hóa lý — đặc trưng là một thuật ngữ kỵ nước cùng với các thuật ngữ điện tử và không gian — dựa trên các mối quan hệ năng lượng tự do tuyến tính, mang lại một mô hình hoạt tính có thể giải thích và dự đoán.

QSAR dựa trên trường ba chiều (CoMFA)

Phân tích trường phân tử so sánh căn chỉnh một tập hợp các phân tử và tính toán các trường tương tác không gian và tĩnh điện tại các điểm lưới xung quanh chúng, sau đó liên hệ các giá trị trường đó với hoạt tính bằng phương pháp bình phương tối thiểu từng phần, thu thập thông tin cấu trúc-hoạt tính ba chiều và tạo ra các bản đồ về nơi các thay đổi trường ảnh hưởng đến hoạt tính.

Mechanisms

QSAR mã hóa mỗi phân tử dưới dạng một tập hợp các mô tả — các thông số hóa lý như tính ưa béo, các thuật ngữ điện tử và không gian trong phân tích Hansch cổ điển; các biến chỉ thị cho sự hiện diện của các nhóm trong phân tích Free-Wilson; hoặc, trong các phương pháp ba chiều, các giá trị của trường không gian và tĩnh điện được lấy mẫu xung quanh các phân tử được căn chỉnh. Một phương pháp thống kê hoặc học máy sau đó điều chỉnh mối quan hệ giữa các mô tả này và hoạt tính được đo lường cho một tập huấn luyện, tạo ra một mô hình được giải thích để xác định các đặc điểm cấu trúc nào thúc đẩy hoạt tính và được sử dụng để dự đoán hoạt tính cho các hợp chất mới. Việc sử dụng đáng tin cậy phụ thuộc vào việc xác nhận cẩn thận, ước tính trung thực về hiệu suất dự đoán và tôn trọng miền áp dụng của mô hình — vùng không gian hóa học mà dữ liệu huấn luyện bao phủ — bởi vì nếu không, các mô hình có thể phản ánh sự tương quan ngẫu nhiên hoặc thất bại bên ngoài dữ liệu mà chúng được xây dựng.

Clinical relevance

QSAR là nền tảng cho cách các phân tử ứng cử viên được ưu tiên và tối ưu hóa, cũng như cách một số dự đoán về tính chất và độc tính được tạo ra trong quá trình khám phá thuốc và đánh giá an toàn hóa chất. Nội dung này là kiến thức nền tảng giáo dục về một phương pháp mô hình hóa; nó mô tả cách hoạt tính được dự đoán từ cấu trúc và không phải là hướng dẫn sử dụng lâm sàng của bất kỳ hợp chất nào.

Evidence & guidelines

Phương pháp QSAR được ghi lại trong các bài báo cơ bản đã giới thiệu phân tích dựa trên tham số và dựa trên trường, cũng như trong các đánh giá toàn diện khảo sát sự phát triển của lĩnh vực, các thực hành xác nhận và các kỳ vọng về thực hành tốt nhất. Đây là các nguyên tắc thiết kế phương pháp luận và mô hình hóa hơn là các hướng dẫn thực hành lâm sàng; hướng dẫn chính thức về xác nhận tồn tại trong tài liệu quy định và hóa tin học nhưng ở đây chỉ được tóm tắt ở cấp độ nguyên tắc.

History

QSAR định lượng bắt đầu vào năm 1964 khi Hansch và Fujita tương quan hoạt tính sinh học với các thông số thế hóa lý thông qua các mối quan hệ năng lượng tự do tuyến tính, trong khi phương pháp Free-Wilson đưa ra một mô hình đóng góp nhóm cộng tính song song. Việc biên soạn dữ liệu phân vùng của Leo và Hansch đã cung cấp các mô tả cho công trình này. Năm 1988, Cramer và các đồng nghiệp đã giới thiệu phân tích trường phân tử so sánh, mở rộng QSAR sang ba chiều. Lĩnh vực này sau đó đã mở rộng với nhiều loại mô tả và phương pháp học máy, và các đánh giá như khảo sát năm 2014 của Cherkasov và các đồng nghiệp đã đánh giá sự phát triển, tiêu chuẩn xác nhận và định hướng tương lai của nó.

Debates

Khả năng dự đoán, xác nhận và miền áp dụng

Mức độ nghiêm ngặt mà các mô hình QSAR phải được xác nhận để đáng tin cậy — bao gồm các nguy cơ quá khớp, tương quan ngẫu nhiên và ngoại suy ngoài tập huấn luyện — đã là một mối quan tâm dai dẳng, với lĩnh vực này đang hội tụ về các yêu cầu đối với xác nhận bên ngoài và các miền áp dụng rõ ràng.

Key figures

• Corwin Hansch
• Toshio Fujita
• Spencer Free
• James Wilson
• Richard Cramer
• Alexander Tropsha

Seminal works

• hansch-fujita-1964
• cramer-1988
• cherkasov-2014

Frequently asked questions

QSAR là gì?

QSAR, hay mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính định lượng, là một mô hình toán học liên hệ các mô tả số học về cấu trúc của một phân tử với một hoạt tính sinh học được đo lường, cho phép dự đoán hoạt tính của các hợp chất chưa được thử nghiệm và xác định các yếu tố cấu trúc thúc đẩy hoạt tính.

Sự khác biệt giữa QSAR cổ điển và QSAR 3D là gì?

QSAR cổ điển (như phân tích Hansch) liên hệ hoạt tính với các mô tả hóa lý hoặc các mô tả được lập bảng khác của các nhóm thế hoặc toàn bộ phân tử; các phương pháp QSAR 3D như CoMFA căn chỉnh các phân tử trong không gian ba chiều và sử dụng các giá trị của trường không gian và tĩnh điện xung quanh chúng, thu thập thông tin cấu trúc-hoạt tính không gian và tạo ra các bản đồ về nơi các thay đổi ảnh hưởng đến hoạt tính.